IMMUNOSUPPRESSION ET SES COMPLICATIONS 09-2006

1. IMMUNOSUPPRESSION ET SES COMPLICATIONS09-2006 Pr. Lionel Rostaing

2. Cellules impliquées dans les défenses : • Polynucléaires neutrophiles : phagocytent les bactéries, les parasites • Monocytes : produisent des médiateurs de l ’inflammation • Macrophages : cellules tissulaires; détruisent des parasites, les virus, certaines bactéries; présentent l ’antigène au lymphocytes T • Lymphocytes B : produisent des anticorps • Lymphocytes T CD4: reconnaissent l ’antigène étranger; sécrètent de l ’IL2 qui va activer les lymphocytes • Lymphocytes T CD8 : sont des cellules tueuses des cellules infectées ou des cellules étrangères.

3. Traitement immunosuppresseur • Deux situations : • Organe greffé : • il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant la présentation de l’antigène, les lymphocytes T (réponse allogénique cellulaire contribuant au rejet aigu) et les lymphocytes B (réponse allogénique humorale contribuant au rejet chronique) • Maladie auto-immune : • il faut un traitement immunosuppresseur puissant bloquant essentiellement les lymphocytes B car ces maladies sont médiées par des auto-anticorps

4. Conséquences : • Greffe d’organe : • Il faut bloquer toutes les étapes de la réponse immune allant de la reconnaissance de l’antigène à l’activation lymphocytaire T et B. Cela implique d’utiliser une COMBINAISON d’immunosuppresseurs • Maladies auto-immunes : • Il faut bloquer uniquement la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes B : UN SEUL médicament suffit souvent

5. Traitement immunosuppresseur en greffe d’organes • Mise en place d ’un organe HLA différent : il n’y a pas de tolérance • réaction de rejet aigu : présentation des antigènes du greffon par les macrophages du donneur (présentation directe) ou du receveur (présentation indirecte) au système immunitaire (lymphocytes T) du receveur • activation des lymphocytes T • production d ’interleukine 2 • génération de lymphocytes T cytotoxiques (« destructeurs ») • génération de lymphocytes B dirigés spécifiquement contre les Ag HLA du donneur

7. Représentation de l ’activation lymphocytaire 3 signaux Cellule Présentatrice de l ’Antigène Ag Co-stimulation signal 2 IL- 15, 4, 7, 9, etc signal 1 IL-2 signal 3 mTOR MAP kinases calcineurine cyclin/CDK synthèse de novo purine G1 S M G2 PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 Lymphocyte T

8. Les immunosuppresseurs Corticoïdes : Solumédrol®, Cortancyl®, Solupred® Azathioprine : Imurel® (Glaxo-Welcome) Ciclosporine : Sandimmun®/Néoral® (Novartis) Tacrolimus/FK506 : Prograf® (Astellas) Mycophenolate Mofetil : CellCept® (Roche); Myfortic® (Novartis) Sirolimus/Rapamycine : Rapamune® (Wyeth-Ayerst) Evérolimus : Certican® (Novartis) Sérums anti-lymphocytaires et Anticorps Polyclonaux : ATG/ALG; Thymoglobulins® (Genzyme, Frésénius) Monoclonaux : Murin : OKT3, Orthoclone® (Janssen-Cilag), anti-CD2 Chimérique : Basiliximab, Simulect® (Novartis), anti-RIL2 Humanisé : Daclizumab, Zénapax® (Roche), anti-RIL2 Dirigé contre le 2° signal (B7/CD28): Bélatacept (BMS)

9. 3 signaux Immunosuppresseurs et Activation lymphocytaire Anti IL2R Anti CD25 Daclizumab-Basiliximab Cellule Présentatrice de l ’Antigène corticoïdes Ag Co-stimulation IL- 15, 4, 7, 9, etc signal 1 signal 2 IL-2 Bélatacept signal 3 Anti-CD3 ATG mTOR Ciclosporine A Tacrolimus MAP kinases Sirolimus Evérolimus calcineurine synthèse de novo purines/pyrimidines cyclin/CdK G1 S M G2 PROMOTEURS e.g.IL-2, CD40 Azathioprine Mycophénolate Mofétil; Léflunomide corticoïdes Lymphocyte T

10. Signal 1 Signal 3 Signal 2 Signal 4 G1 S Signal 1 Ciclosporine Tacrolimus • Signal 2 • Bélatacept Niveaux d’action des immunosuppresseurs (3,4,7) • Signal 3 • Evérolimus • Sirolimus • Anti IL-2R • Signal 4 • Azathioprine • Mycophénolate mofétil • Léflunomide Y.L

11. Immunosuppression • Indispensable • maximale de J0 à J90 puis lentement dégressive  « vitesse de croisière à 1 an » • Très diversifiée Présentation Activation Recrutement des de l ’antigène du Ly T CD4+IL2Ly T CD8+ et de LyB * corticoïdes *anti-calcineurines *Ac Anti-RIL2 * Antimétabolites * sérum anti- (Ciclosporine A =Néoral® (Azathioprine = Imurel ®, lymphocytaire Tacrolimus = Prograf®) Mycophénolate mofétil = Cellcept ® / Myfortic ®) * blocage 2° signal (Bélatacept) *Antiprolifératifs (Sirolimus = Rapamune ®) • les corticoïdes • une anti-calcineurine • un anti-prolifératif ou un anti-métabolite • ± traitement d ’induction en post-greffe immédiat

12. Avec les immunosuppresseurs actuels : • peu de rejets aigus (< 20 %) • forte immunosuppression initiale (3 à 6 premiers mois) puis décroissance • utiliser peu (pas) de corticoïdes • prévenir la néphrotoxicité des anti-calcineurines (Néoral® , Prograf®)

13. Traitement d’nduction : • En post-opératoire précoce • administration d’anticorps dirigés contre les lymphocytes T permettant de détruire transitoirement les lymphocytes T (sérum anti-) ou de leurrer les lymphocytes T (anticorps dirigés contre le récepteur de l’interleukine 2) : • Pas de réponse immune dans jours qui suivent • Permet aux autres médicaments anti-rejet d’être efficaces (« steady state »)

14. Ciclosporine A / Néoral® • 22 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur • Sandimmun® • Néoral®  Sandimmun® • 2 prises par jour • Bloque la production d’IL2 par les lymphocytes T activés (réversible) • moins de rejets aigus • Surveillance du traitement par ciclosporine A • clinique = créatininémie (néphrotoxique) • C2 = taux mesuré 2 heures ± 10 mn après prise (500 à 1000 ng/ml) • Aire sous la courbe abrégée (AUC) • patients de novo : éviter le rejet aigu • patients en maintenance : prévenir la néphrotoxicité chronique / le rejet chronique • Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (16 ans)

15. Indication de la Ciclosporine A • Prévention du rejet de greffe d ’organe • Maladies auto-immunes : • Aplasie médullaire primitive • Syndrome néphrotique cortico-résistant • Uvéite • Autres : • psoriasis • polyarthrite rhumatoïde

16. Tacrolimus: Prograf® • 15 ans d ’utilisation comme immunosuppresseur • Bloque de façon réversible la production d’IL2 par les lymphocytes T activés • 2 prises par jour • Surveillance du traitement par le taux résiduel (5 à 15 ng/ml) • Est néphrotoxique • Effet diabétogène : • dépend des doses utilisées • majoré par l ’administration de corticoïdes • Allongement de la 1/2 vie des greffons rénaux (18 ans)

17. Indications du Prograf® • Prévention du rejet aigu de greffe d ’organes • Traitement de certains rejets aigus (greffe hépatique) • Maladies auto-immunes • Psoriasis (forme générale et topique) • Autres ?

18. Effetssecondaires

19. Corticoïdes • Anti-inflammatoires • Bloquent le système immunitaire • monocytes • lymphocytes T à très fortes doses  prévention du rejet aigu (< 1 mg/kg/j)  traitement du rejet aigu (10 mg/kg/j) • Effets secondaires • Faciès cushingoïde • Ostéopénie •  densitométie osseuse annuelle •  traitement substitutif • Ostéonécrose (tête fémorale) •  Cholestérol et triglycérides • Intolérance aux glucides • Cataracte • HTA (rétention hydrosodée) • Fragilité cutanée

20. Cellcept® / Myfortic® • Prodrogues de l ’acide mycophénolique (MPA) • Mycophénolate mofétil : Cellcept® : absorption gastrique • Mycophénolate sodique : Myfortic®: absorption intestinale meilleure exposition au MPA • Bloquent la synthèse des bases puriques (lymphocytes T, lymphocytes B) : diminution de la réponse T et baisse de la production d’anticorps • 2 prises par jour • Effets secondaires • leucopénie • thrombopénie • anémie • troubles digestifs : diarrhée, nausées, atrophie villositaire  syndrome de malabsorption • Dosage • taux résiduel, non informatif • aire sous la courbe (AUC)

21. Sirolimus (Rapamune®) / Evélorimus (Certican®) • Inhibiteurs de la protéine mTor dans le lymphocyte T  inhibition de la prolifération cellulaire • Action sur la cellule endothéliale/myocytes • inhibition de la prolifération vasculaire • Propriétés anti-tumorales • chez l ’animal • chez l ’homme ? • Effets synergiques quand utilisés avec la ciclosporine A ; effets additifs quand utilisés avec le Cellcept® ou le Prograf® • Une prise par jour • Taux résiduel : 7 à 15 ng/ml

22. Effets secondaires (dose-dépendants) • leucopénie • thrombopénie • anémie microcytaire • dyslipidémie •  cholestérol (LDL) •  triglycérides •  LDH • rénaux • tubulopathie (hypokaliémie, hypophosphorémie) • toxicité glomérulaire et tubulo-interstitielle quand donnés au long cours avec le Néoral®

23. Parmi les médicaments efficaces sur le lymphocyte B • Corticoïdes • Cellcept® / Myfortic® • Rituximab (Mabthéra ®) (anticorps monoclonal anti-CD20) • Cyclophosphamide = Endoxan® • Agent cytostatique • S’intercale au niveau de l’ADN : toxicité à long terme (leucémies) • 1 prise par jour • Surveillance • clinique • leucopénie / thrombopénie • anémie • Troubles vésicaux • biologique : pas de dosage

24. Quelques complications des traitements immunosuppresseurs • Infectieuses • Néoplasiques

25. COMPLICATIONS INFECTIEUSES • Infections opportunistes ++ • Infection parasitaire : pneumocystis jiroveci • prévenues par la prise pendant les 6 premiers mois de greffe de Bacrtim ® • Infections virales : • La plus fréquente est l’infection à cytomégalovirus (CMV) : risque important (primoinfection, réactivation, réinfection) pendant les 6 premiers mois • Clinique * fièvre, leucopénie * cytolyse hépatique *  créatininémie avec protéinurie de novo • Diagnostic : virémie • Traitement Curatif: Ganciclovir IV 2 à 3 semaines Préventif: valganciclivir oral pendant 3 à 6 mois

26. COMPLICATIONS CANCEREUSES • Incidence augmente ( X 5 à 1000 en fonction du type de cancer) • durée d ’exposition aux immunosuppresseurs (1/2 vie du greffon  de 8-10 ans à 16-18 ans) • Cancers cutanés • spino/basocellulaires •  avec durée de greffe • varie en fonction • des types de peau • des régions du globe • risque de dissémination • dépistage annuel • si présent  chirurgie • si récidive  envisager modification immunosuppression ( arrêt anti-calcineurine, arrêt anti-métabolite, switch pour le sirolimus) • mélanomes : rares, mais beaucoup plus graves

27. Lymphomes • Précoces : induits par le virus Epstein Barr (EBV) • Tardifs • localisés (greffon, ou autre organe) • disséminés • polymorphes ou monomorphes (polyclonal ou monoclonal) • phénotype B (> 90 % des cas), souvent CD20+ • pronostic transformé depuis l ’utilisation d ’anticorps monoclonal anti CD20 (Mabthéra®) : > 50 % de guérison • Traitement : • Mabthéra® : si échec, chimiothérapie • baisse immunosuppression : arrêt anti-calcineurine, switch sirolimus

28. Autres cancers • Col utérin (papilloma virus) •  dépistage annuel • Sarcome de Kaposi (dû à l’herpès virus HHV8) •  les populations à risque : pourtour méditerranéen ; Afrique noire ; Asie du Sud Est) • Sein •  mammographie tous les 2 ans • Poumons •  radiographie pulmonaire annuelle

29. Rénales : • Insuffisance rénale iatrogène (quelque soit l’organe) reliée à la prise d’anti-calcineurines (Néoral ® / Prograf ®) • Dysfonction chronique du greffon rénal •  de créatininémie • protéinurie de-novo • Prévention • facteurs de risque (HTA associée, tabac, dyslipidémie, …) • optimiser immunosuppression/C2 pour le Néoral ® /nouveaux immunosuppresseurs

30. Cardio-vasculaires : • Première cause de mortalité chez le transplanté rénal • Facteurs de risque • période pré- transplantation • produit phosphocalcique élevé • hyperhomocystéinémie • dyslipidémie • HVG • HTA • tabagisme • période post-transplantation • tabagisme • dyslipidémie • insulino-résistance • HTA • Dépistage • Prise en charge des facteurs de risque • Minimiser les corticoïdes

31. Métaboliques : • Dyslipidémie : • corticoïdes • Sirolimus/Evérolimus • anticalcineurines (Néoral® > Prograf®) •  LDL (cible < 1g/l) •  triglycérides • prise en chargediététique • statines • fibrates • Médiator® • Insulino-résistance/diabète : • corticoïdes • anticalcineurines (Prograf® > Néoral®) • surveiller Hb glyquée • prise en charge : • diététique • antidiabétiques oraux : Amarel®; Glucor®

32. Osseuses : • Précoces : • ostéonécrose aseptique de la tête fémorale • corticothérapie à fortes doses (rejet aigu) • hypertriglycéridémie… • algodystrophie reliée à la prise d ’anticalcineurines (SAPIC) • lésions touchant les genoux, les chevilles, le massif tarsien • facteurs associés : • hyperparathyroïdie préexistante ou persistante • long passé d ’hémodialyse • Tardives : • ostéopénie/ostéoporose • corticothérapie • anticalcineurines (Néoral®) • Ménopause • ostéodensitométrie annuelle • prise au long cours d ’un traitement vitamino-calcique (Ca++, Vita D3) associé à un biphosphonate • efficace à terme

33.  Evaluer les risques du patient • 1ère greffe vs greffe itérative • sujet agé (> 60 ans) vs enfant • race blanche vs race noire • pas d ’Ac anti-HLA vs Ac anti-HLA • donneur vivant vs donneur cadavérique • Antécédents de • maladie virale (hépatites B ou C) • cancer • Choix d ’une immunosuppression plus ou moins lourde • phase initiale (< 3 mois) : prévenir le rejet aigu • phase ultérieure (> 6 mois) : prévenir le rejet chronique