Hersenen en geslachtshormonen: over neurosteroïden, seksueel gedrag en de hersencyclus.

1. Hersenen en geslachtshormonen: over neurosteroïden, seksueel gedrag en de hersencyclus. Petra De Sutter UZ Gent

2. Inleiding hersenen voortplanting seksualiteit

3. neurosteroïden ? hersenen steroïden voortplanting seksualiteit

4. Seksuele differentiatie en dimorfisme van de hersenen • Seksualiteit en hersenen • Oestrogenen, humeur en cognitie

5. Werking van steroïden • Oestradiol: • Bindt op ER-α en op ER-β (verschillende weefseldistributie, ook in de hersenen) • Traag en langdurend genomisch effect • Klassiek effect • Snel en kortdurend non-genomisch effect • Seksuele differentiatie hersenen? • Plasticiteit hersenen ? • T -> aromatase -> E2 (differentiatie in mannelijke richting ~ hogere dosis E2, o.a. de novo)

7. Werking van steroïden • Oestradiol: • is ’ neurotroof ’: • induceert synapsformatie, • gaat de synapsdestructie oiv progesteron tegen • remt apoptose en is anti-oxydans • Induceert progesteron receptoren (progesteron doet E2 receptoren dalen!) • Progesteron • Allopregnanolon (metaboliet en neurosteroïd): bindt centraal op GABA-A receptor (centrale inhibitie -> sedatief-hypnotisch cfr barbituraten) • >< pregnenolon: GABA antagonist !

8. Prenatale steroïden en de hersenen • Steroïdreceptoren: • limbisch systeem (hypothalamus en amygdala) • Regelt « overlevings » gedrag zoals honger, dorst, agressie, reproductie • Sexueel dimorfe hersenkernen (knaagdieren) -> hypothalamus • Mannetjes: A -> E2 -> mannelijk fenotype • Geen LH surge op E2 stijging, agressief seksueel gedrag • Vrouwtjes: E2 vnl gebonden en niet voorbij bloed-hersenbarrière -> vrouwelijk fenotype • Wel LH surge op E2 stijging, receptief seksueel gedrag • Omkeerbaar door castratie (M->V) of androgeentherapie (V->M)

10. Seksueel dimorfisme van de hersenen • Mens: dimorfisme aangetoond, bepaalde kernen groter bij mannen dan bij vrouwen, behalve bij homoseksuelen (INAH3 – 3rd interstitial nc of the anterior hypothalamus) en transseksuelen (BSTc -bed-nucleus of the stria terminalis) • Mol Brain res (2003): differentiële genexpressie (50tal genen) in de hersenen bij muizen, vóór steroïd differentiatie !

11. Seksueel dimorfisme thv de hersenen Gender Mannelijk Vrouwelijk Gedrag Dominant, competitief Sociaal, intuïtief agressief emotioneel Inzicht Ruimtelijk, abstract Verbaal, artistiek Lateralisatie +++ - C. Callosum minder meer connecties INAH3 groot klein

12. “nature” hersenen hormonen “nurture” Primaire & secundaire seksuele kenmerken - Permanente structurele invloeden - Reversibele effecten • T • E2

14. steroïden en seksueel gedrag Knaagdieren: • perivulatoir: seksueel receptief (lordose) • postovulatoir: vijandig tov mannetjes

16. Hersenen en seksualiteit bij de vrouw • Androgenen: verhogen libido, seksuele fantasieën en motivatie bij de vrouw (Money 1961) • Female Sexual Dysfunction: stoornissen van seksuele begeerte, opwinding, orgasme stoornissen en seksuele pijnsyndromen • 43% van alle vrouwen • Masters/Johnson en Kaplan model = typisch mannelijk (begeerte -> opwinding -> orgasme -> resolutie) zelfbeeld Houding tov sex Sex drive hormonen partnerrelatie

17. Hersenen en seksualiteit bij de vrouw • Female Sexual Dysfunction: stoornissen van seksuele begeerte, opwinding, orgasme stoornissen en seksuele pijnsyndromen (International Consensus Classification System(1999)) I. Sexual desire disorders A. Hypoactive sexual desire disorder (33%) B. Sexual aversion disorder (phobic) II. Sexual arousal disorder (lubrication) (20%) III.Orgasmic disorder (25%) IV. Sexual pain disorder A. Dyspareunia B. Vaginismus C. Other sexual pain disorders (non-coital) (V. Sexual satisfaction disorder ? -20%)

18. Hypothese - Invloed van testosteron op libido • 1. Directe invloed op libido zelf (AR receptoren in limbisch systeem) • 2. Via een centraal effect op stemming, ‘energie’, assertiviteit, ‘well-being’ en motivatie • 3. Als precursor van E2 in hypothalamus belangrijk voor vrouwelijke seksuele functie en zelfbeeld • 4. Direct vasomotorisch effect op vaginale doorbloeding en lubrificatie

19. Fysiologie van androgenen bij de vrouw Testosteron HERSENEN bot, vetweefsel, huid, vasculaire endothel en glade spier, ovarium, placenta 5 reductase types 1 & 2 in androgeen responsieve weefsels Aromatase 17-Oestradiol 5-DHT

20. Androgene productie bij de premenopauzale vrouw Bijnier 40-50% Androstenedion 40-50% 10-20% DHEA 50-60% 0% DHEAS 90% Perifere conversie 50% Testosteron 25%-35% 25%

21. Androgene productie bij de postmenopauzale vrouw Bijnier 20% Androstendion 70% 10-20% DHEA 50-60% 0% DHEAS 90% Perifere conversie 40% Testosteron  40-50% 10%

22. Androgene productie bij de vrouw na OE Bijnier 20% Androstendion 70% 10-20% DHEA 50-60% 0% DHEAS 90% Perifere conversie 40% Testosteron 40-50% 10%

23. Het CZS en coïtus Perifeer visuele, tactiele, auditieve of reukprikkels Lokaal aanraking/stimulatie genitalia sensoriële banen sacrale spinale tractus autonome reflexen (secretie, spiercontracties) Centraal sensoriële cortex: bewuste perceptie limbisch systeem: plezier hypothalamus stimulatie hypofyse: FSH, LH en oxytocine

24. Oxytocine, het « love hormone » Oxytocine: - gesecreteerd door hypothalamus -> hypofyse onder invloed van diverse prikkels (cervicovaginaal, tepels) - piekt tijdens masturbatie/coïtus met orgasme - doet uterus samentrekken (semen transport)- belang tijdens de arbeid, piekt onmiddellijk postpartum (inductie van materneel gedrag) - stijgt bij prikkels vanwege de baby (geluid, zicht, gedachten) -> piekt tijdens het zuigen - parallel met oxytocine pieken ook de endorfines (pijn en plezier, bonding) - wordt uitgelokt door aanraking, knuffelen, intimiteit, bonding (ook gestimuleerd door E2: belang voor de vrouw groter dan de man?)

25. 3 emotie-motivatie systemen die instaan voor het paren, reproductie en ouderschap Dopamine Noradrenaline Serotonine Oestrogenen Androgenen Lust Attraction Attachment Oxytocine Vasopressine

26. Het hypo-oestrogeen continuum van de vrouwelijke hersenen • PMS/PMDD, postnatale depressie en perimenopause: • Depressie, slaapstoornissen, irritabiliteit, angst en paniekaanvallen, geheugen- en cognitieve dysfunctie, gedaald ‘well-being’ gevoel • Gemeenschappelijk: oestrogeen deprivatie ! • E2: veroorzaakt stijging van dopamine, norepinefrine, serotonine en beta-endorfines, vermindert MAO activiteit • E2 stimuleert het NN-methyl-D-aspartaat (NMDA) netwerk: excitatie (>< GABAa balanceert het NMDA netwerk): bvb meer epilepsie preovulatoir, ‘restless legs’ syndroom • Progesteron: veroorzaakt daling van amines, stijging van MAO activiteit < daling E2 receptoren? -> ‘mood changes’ • Neurosteroïden: de novo gesynthetiseerd uit cholesterol in de hersenen ~ geen verband met serumspiegels

27. ovulatie P E2 PMS/PMDD serotonine

28. Geheugen, cognitie en oestrogenen • Hippocampus: centrum van korte termijn geheugen en cognitie < wordt door E2 gemodelleerd • E2 doet acetylcholine en lokale doorbloeding stijgen waardoor imprinting van nieuwe gegevens beter gebeurt • E2 substitutie verbetert korte termijn geheugen en cognitie, beschermt tegen Alzheimer (primaire, zeker geen secundaire preventie) ??? • WHI-Memory Study (JAMA mei 2003): • Cognitieve functie slechter bij 6.7% E+P behandelde vrouwen • Vs 4.8% placebo • -> in vitro is progesteron neuroprotectief (potentialiseert E2), doch MPA NIET (eerder antagonist)! • Belang van SERMs?

29. Dank U voor Uw aandacht !