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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA. Proliferazione NEOPLASTICA di LINFOCITI maturi e ben differenziati: A . LLC a linfociti B (Ig di membrana +) [95%] B . LLC a linfociti T maturi [5%]. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA. EPIDEMIOLOGIA-EZIOLOGIA

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LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

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Presentation Transcript

  1. LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

  2. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA • Proliferazione NEOPLASTICA di LINFOCITI maturi e ben differenziati: A. LLC a linfociti B (Ig di membrana +) [95%] B. LLC a linfociti T maturi [5%]

  3. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA EPIDEMIOLOGIA-EZIOLOGIA E’ la leucemia più comune dell’età adulta: 5-10 nuovi casi/100000 individui/anno M/F=2/1; età>40 aa (media 55-60) Familiarità Eziologiasconosciuta

  4. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA FISIOPATOLOGIA Proliferazione MONOCLONALE (con partenza dai tessuti emolinfopoietici e successiva diffusione sistemica di linfociti morfologicamente maturi, immunologicamente incompetenti , bloccati ad uno stadio quasi finale della differenziazione. Esprimono una stessa Ig di membrana (IgG, IgM, IgA, IgD), sempre con la stessa catena K o λ

  5. LLC - Clinica • La più comune forma di leucemia dell’adulto • Età mediana alla diagnosi: 70 anni • < 10% dei casi > 50 aa • Andamento clinico variabile • 25% dei pazienti necessita di trattamento alla diagnosi • Il tempo al trattamento è variabile • Riscontro per: • Analisi di controllo • Comparsa di infoadenopatie superficiali • Infezioni persistenti/recidivanti

  6. MORFOLOGIA (LLC)-OMBRE di GUMPRECHT

  7. Diagnosi LLCNCI 2008 Hallek Blood 2008 • Linfociti > 5000/ul • Prolinfociti < 15.000/ul e < 55% dei linfociti • Se linfociti < 5000 e linfoadenopatie = LLC • NO linfoadenopatie = linfocitosi B monoclonale • Immunofenotipo clonale B • CD19+/5+/23+; • Bassa espressione di CD20, • Restrizione per le catene leggere delle Ig

  8. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA CLINICA SINTOMATOLOGIA • silente (diagnosi casuale solo linfocitosi, rara) • adenopatia asintomatica • Sintomi generali (astenia, anoressia, calo ponderale, malessere, sudorazione, febbre)

  9. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA CLINICA SINTOMATOLOGIA superficiali + tumefazioni linfonodali (50%) profonde (consistenza parenchimatosa, non confluenti, non dolenti, non aderenti) +/- spleno e/o epatomegalia (30-40% casi) (aumento della milza a volte isolato) +/- anemia (anche emolitica) e/o piastrinopenia (sindrome emorragica) +/- infezioni ( a volte anche esordio malattia), da neutropenia e/o deficit immunologici +/- manifestazioni da localizzazione : cute, reni, apparato gastroenetrico o respiratorio

  10. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LABORATORIO • SANGUE PERIFERICO • insuff. emopoietica anemia (30% dei casi) emolisi autoimmune(5-10%) -leucocitosi (>50% casitra 10 e 50000/mmc) con LINFOCITOSI ASSOLUTA (70-90% ≥ 5000 /mmc) -piastrinopenia (<100000/mmc, 20-30% casi

  11. LLC & Autoimmunità • 5- 25% AnemiaEmolitica Autoimmune • < 5% Trombocitopenia • < 5% Aplasia pura della serie eritroide • <5% Granulocitopenia

  12. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA LABORATORIO • IMMUNOFENOTIPO Ontogenesi B (95%); T (<5%) - alla tipizzazione immunofenotipica i linfociti sono positivi per gli antigeni CD5, CD19, CD20, CD23, debolmente positivi per CD22, generalmente negativi per FMC7 e CD79b; esprimono immunoglobuline di superficie (+ frequenti IgM+IgD ) a bassa densità con restrizione monoclonale, k o l, della catena leggera

  13. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA • MIDOLLO OSSEO -puntato midollare: infiltrazione (>40 90%) da parte dilinfocitimaturi -biopsiaossea: infiltrazionelinfoide, nodulare o diffusa • PROTIDEMIA+ELETTROFORESI Ig in toto (30% casi), componenete M IgM o IgG (5% casi) • BIOPSIA LINFONODALE (solo in casiparticolari , se necessaria per diagnosidifferenziale con linfomi) • RX TORACE, ECOGRAFIA ADDOME; TAC

  14. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA DECORSO La variabilità del decorso clinico rende necessario lo studio alla diagnosi dei parametri clinici e biologici di significato prognostico. Ciò serve per adeguare il trattamento alla severità della malattia.

  15. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA PROGNOSI Il primo parametro prognostico è lo stadio clinico. Vi sono due differenti sistemi di stadiazione: il sistema di Rai (1975) ed il sistema di Binet (1977). Ogni categoria prognostica così definita comporta una diversa sopravvivenza

  16. RAI(1975) BINET(1981) 0.LINFOCITOSI A. < 3 organomegalie periferica e midollare (linfonodi cervicali, I. 0+adenomegalie ascellari, inguinali, fegato II. 0+ splenomegalia e milza) +/- epatomegalia B. > 3 organomegalie III.0+ Hb<11g/dl C. Hb < 10 g/dl +/- IV. 0+piastrinopenia piastrine <100000/mmc (<100000/mmc) LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA

  17. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Gli stadi avanzati (B e C secondo Binet; III e IV secondo Rai), comprendono il 40-45% dei casi e comportano una significativa riduzione dell'aspettativa di vita. Negli stadi iniziali (A di Binet; 0-I-II di Rai) la sopravvivenza è nettamente migliore, ma si osserva una notevole eterogeneità di decorso

  18. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Vi sono però altri parametri che consentano di predire più accuratamente la prognosi individuale di un paziente in stadio iniziale. I più significativi sono: • tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi o aumento della linfocitosi superiore al 50% in meno di due mesi • valori elevati di beta2-microglobulina e di LDH (indici di massa di malattia e di rapida proliferazione cellulare)

  19. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Vi sono però altri parametri che consentano di predire più accuratamente la prognosi individuale di un paziente in stadio iniziale. I più significativi sono: • livelli sierici elevati di timidin-kinasi (TK) e dell'antigene CD23 solubile • un assetto immunofenotipico non tipico • una morfologia dei linfociti "variante“ • un infiltrato linfatico di tipo diffuso alla biopsia osteomidollare.

  20. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Più recentemente sono stati individuati nuovi parametri biologici prognosticamente significativi, indipendenti dai parametri clinici convenzionali sopra citati: • Lo stato mutazionale dei geni IgVH: una frazione di casi (50% circa) con IgVH in stato non mutato, ed una frazione con mutazioni somatiche (mutati). • La situazione non mutata si associa ad una malattia più estesa (stadio più avanzato) e comporta una prognosi più sfavorevole. • L'impatto prognostico negativo dello stato non mutato è evidente anche nei pazienti in stadio clinico iniziale. Al momento attuale appare il più potente fattore prognostico.

  21. IgVH Status Il 50-70% dei pz con CLL presentano mutazioni somatiche dei geni IgVH nelle cellule leucemiche. Lo stato mutazionale non mutato è associato ad un decorso clinico aggressivo e ad una ridotta sopravvivenza. Tutti gli stadi Stadio Binet A Kröber et al, Blood 2002

  22. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Più recentemente sono stati individuati nuovi parametri biologici prognosticamente significativi, indipendenti dai parametri clinici convenzionali sopra citati: • L'espressione della proteina ZAP70 da parte dei linfociti. • I linfociti B normali non esprimono questa proteina • All'analisi in citofluorimetria a flusso circa il 40% dei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica esprime invece ZAP70. • L'espressione correla con lo stato IgVH non mutato e dal punto di vista prognostico ha un significato sfavorevole.

  23. ZAP-70 • ZAP-70 è una proteina intracellulare normalmente espressa dalle celluleT ed NK ; • è associato ad un aumento del segnale dei recettori delle Ig sulla superficie cellulare dei linfociti B; • la sua espressione è notevolmente aumentata nei casi IgVh non mutati rispetto a quelli mutati1,2,3,4 ; • La valutazione citofluorimetrica di ZAP-70 aggiunge valore prognostico alla valutazione citogenetica, è comunque necessaria una standardizzazione dei valori di positività prima che ZAP70 possa entrare a far parte della pratica clinica.

  24. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Più recentemente sono stati individuati nuovi parametri biologici prognosticamente significativi, indipendenti dai parametri clinici convenzionali sopra citati: • L'espressione dell'antigene CD38 da parte dei linfociti. • In presenza di una percentuale di linfociti CD38-positivi superiore al 30% l'andamento clinico è sfavorevole.

  25. CD 38 • Glicoproteina transmembrana normalmente espressa ad alti livelli dai precursori B linfocitari, cel. B dei centri germinali, plasmacellule ed espressa a bassi livelli dai linf. B circolanti. • In circa il 28% dei pz è osservabile una discordanza fra stato mutazionale e CD38 (Hamblin et al, 2002). • La positività per CD38 è associata ad un ridotto tempo al trattamento, risposta al trattamento e sopravvivenza libera da malattia (Hamblin et al, 2002; Hibraim et al 2001; Jelinek et al 2001).

  26. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA Più recentemente sono stati individuati nuovi parametri biologici prognosticamente significativi, indipendenti dai parametri clinici convenzionali sopra citati: La presenza di anomalie citogenetiche .La trisomia 12(16% dei casi), la delezione 17p13 (17%) e la delezione 11q23 (18%) hanno significato prognostico sfavorevole. • La delezione 13q14 (55%) è invece favorevole se isolata (sopravvivenza simile a quella dei pazienti con cariotipo normale). • Le alterazioni sfavorevoli si riscontrano più spesso in pazienti in stadio avanzato, ma anche in una certa quota di pazienti in stadio A (15% circa).

  27. Caratteristiche biologiche del paziente PROGNOSI FAVOREVOLE

  28. FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC LLC basso rischio LLC alto rischio ZAP 70 - ZAP 70 + IgVH mutato Delezione 13 IgVH non mutato CD49-d - CD49-d + CD38 + CD38 - Delezione 17 Delezione 11 P53 normale P53 mutata

  29. LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA TERAPIA • Stadi iniziali (0/1 RAI, A di Binet): nessuna terapia • Altri stadi : Chlorambucil (Leukeran 5 mg), ciclico o continuo (dose 5-10 mg/m2/die/os) + Prednisone ( 20-40 mg/m2/die/os) Attacco Mantenimento (dosi ridotte secondo necessità) • Stadi più avanzati/pazienti + giovani: protocolli polichemioterapici, (+/- TMO, allo o auto ) • complicanze emorragiche : cortisonici, antifibrinolitici, concentrati plt • Complicanze infettive: antibiotici, antifungini, antivirali

  30. LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

  31. Tricoleucemia (HCL) • Clinica e laboratorio: • 2% neoplasie linfoidi, • età media 55 anni, m/f 5:1 • linfoadenopatie assenti, splenomegaliamolto cospicua • Pancitopenia(N < 500/mm3), monocitopenia • infezioni ricorrenti, vasculiti, disfunzioni immunitarie • Morfologia: tricoleucociti

  32. Diagnosi • Striscio svp • PM: punctiosicca • B.O:ipoplasia trilineare con sostituzione da parte degli elementi patologici

  33. Immunofenotipo • CD19, CD20 • CD23 • HLA-DR • Sig forte espressione • CD11C • CD25 • CD103

  34. Terapia • IFN • Pentostatina • CladribinaAlta percentuale di RC • Rituximab

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