Cours de toxicologie

1. UNIVERSITE Dr Tahar Moulay- Saida Faculté des Sciences Département de Biologie Cours de toxicologie Pr.SLIMANI.M Pr SLIMANI.M

2. PRINCIPAUX TYPES D'INTOXICATIONS 1- Intoxications accidentelles : consommation de végétaux toxiques, absorption de liquide toxique (lessive de soude , eau de javel, acide chlorhydrique), ingestion de poudre toxique, intoxication par le mono-oxyde de carbone 2 -Intoxications médicamenteuses 3 Intoxications professionnelles: des intoxications professionnelles peuvent se produire en raison de l'utilisation de toxiques dans divers domaines , en particulier dans l'industrie et en agriculture ( toxicité aigue ou chronique) , qui résultent de l'absorption répétée ( inhalation , contact dermique, ingestion) de substances nocives (plomb ,arsenic, mercure ,solvants , pesticides ) 4-Intoxications alimentaires (contamination d'aliments toxiques) 5-Intoxications d'origine microbienne ( ex : les maladies a transmission hydrique :MTH) Pr SLIMANI.M

3. -Intoxications aigue ( short term): • Elle résulte de l'administration d'une dose unique ou de fractions de doses réparties sur 24 h. Elle entraîne la mort ou une anomalie particulière comme les troubles nerveux, une altération de la formule sanguine. • -Intoxications sub aigues : Elle résulte de l'administration d'une substance pendant une période allant de14 jours à 3 mois (expositions répétées pendant un temps limité). • Intoxications chronique : Résulte de l’absorption répétée, pendant un temps suffisamment long (+ 90 jours – 18 mois) de faibles doses de toxique. • Il s’agit d’une toxicité qui apparaît par cumul du toxique dans l’organisme appelée « toxicité cumulative » • Exemple :L'inhalation d'amiante peut provoquer une fibrose pulmonaire après un délai de nombreuses années sans exposition Pr SLIMANI.M

4. Le meilleur test de validité d'effet est l'établissement d'une relation quantitative entre un effet et la dose administrée la dose est exprimée en poids pour une absorption digestive , en concentration par g/surface pour une application cutanée, en concentration /litre d'air ( ou m3) en cas d'inhalation Effet local et effet systémique L’effet local correspond à une action immédiate du produit au niveau de la zone de contact : tube digestif, peau, appareil respiratoire. L’effet systémique résulte de l’action du toxique après absorption et distribution dans différentes parties de l’organisme humain Pr SLIMANI.M

5. Caractéristiques générales Dès lors qu’un organisme humain est exposé à un produit toxique, différentes phases se succèdent .Elles vont varier selon les types de toxiques: Les toxiques produisent des effets au niveau de l'organisme humain à partir du moment où ils ont été absorbés, principalement au niveau de la peau, du tube digestif et des poumons. Les effets toxiques qui résultent d’interactions biochimiques entre la molécule toxique et des structures de l’organisme, varient selon les produits, l’organe cible, les mécanismes d’action, les facteurs liés à l’individu et les interactions chimiques. Les effets des produits toxiques sur l'organisme sont liés à leur concentration dans les organes cibles qui dépend de : -la dose administrée lors de l’exposition • Les différentes étapes que sont absorption, distribution, fixation et excrétion Pr SLIMANI.M

6. Les phases du processus d'intoxication • La phase d'exposition : mise en contact avec le toxique suivie de sa résorption • La phase toxico cinétique : elle commence après la résorption et aboutit à la présence du toxique dans le milieu intérieur .La nature et l'intensité des effets d'un xénobiotique sur un organisme sont en relation avec la concentration du produit actif au niveau des organes cibles. Celle- ci dépend de la dose introduite et de facteurs tels que l'absorption ,la distribution ,le métabolisme et l'excrétion (ADME). • La fraction de substance qui passe de la phase d'exposition à la phase toxico cinétique détermine sa disponibilité chimique • - La phase toxico dynamique (interaction avec le tissu cible) • La fraction de substance qui passe de la phase toxico cinétique à la phase toxico dynamique détermine la disponibilité biologique ou bio disponibilité. • C'est à l'issue de la phase toxico dynamique que l'on peut observer les effets toxiques d'une substance. Pr SLIMANI.M

7. Absorption : différentes voies de pénétration sont possibles • La voie cutanée : • La voie cutanée soit par absorption (voie percutanée) soit lésion (voie transcutanée). • La première barrière rencontrée par le toxique est l'épiderme et surtout la couche cornée . L'absorption cutanée est fonction des propriétés physico-chimiques des produits, de petites quantités de substances polaires peuvent la traverser ;les substances non polaires y diffusent grâce à leur liposolubilté. Le derme, barrière moins sélective ,est plus facilement franchissable .Dans certains cas ,la résorption de toxiques le tétrachlorure de carbone, des insecticides est suffisantes pour entraîner des effets systémiques .Les effets peuvent être locaux (allergie, nécrose) ou général. • -Voie oculaire : • elle concerne surtout les projections dans l'œil ou la survenue d'un phénomène irritatif dû a l'action d'un toxique au niveau de la muqueuse oculaire La phase toxico cinétique (A.D.M.E) Pr SLIMANI.M

8. Structure de la peau

9. Voie pulmonaire :- La voie pulmonaire par inhalation de substances gazeuses ou de particules volatiles. Les poumons ont une surface alvéolaire importante, qu'ils sont dotés d'un débit sanguin élevée et que les échanges entre l'air alvéolaire et le sang sont intenses. Cette voie est impliquée pour l'entrée des toxiques . L'absorption des particules dépend de leur taille. Les plus grossesse déposent sur la muqueuse nasale,elles sont éliminées avec les sécrétions nasales ou absorbées au niveau du tractus gastro intestinal. Les particules de taille moyenne peuvent se déposer dans la trachée ,les bronches ou les bronchioles, puis éliminées par la toux ou reingérées. Les petites particules peuvent diffuser à travers l'épithélium pulmonaire et passer dans le sang ,d'autant plus facilement qu'elles sont hydrosolubles et de masse molaire inférieurs à 10 000 Pr SLIMANI.M

10. Niveau de pénétration des particules dans les différents étages de l’arbre respiratoire Pr SLIMANI.M

11. Exemple :Elle permet l'absorption des gaz ( mono-oxyde de carbone, oxyde d'azote, dioxyde de soufre ,ozone) des vapeurs de produits volatils ( benzène, solvants,vapeurs de mercure, tetrachlorure de carbone) des aérosols et des particules en suspension dans l'air. Certains gaz ( et vapeurs)sont ,au moins partiellement , retenus par le mucus de la muqueuse nasale ( ex. formaldéhyde).La plupart des gaz ( et vapeurs) inhalés sont résorbés au niveau pulmonaire par des mécanismes différents de ceux impliqués au niveau intestinal. Les molécules gazeuses se trouvant sous forme non ionisée et l'épithélium alvéolaire étant très fin, la diffusion de l'espace alvéolaire vers le sang et très rapide. Pr SLIMANI.M

12. Voie digestive Les toxiques pénètrent dans le tube digestif avec l'eau, les aliments . En dehors de produits particulièrement caustiques, les effets ne se produisent qu'après absorption. Dans l'estomac les acides faibles, à l'inverse des bases faibles, sont facilement diffusibles. Dans l'intestin ce sont les bases faibles qui sont les plus facilement absorbées. D'autre part à ce niveau, des phénomènes de transport actif peuvent intervenir pour certains toxiques (thallium, plomb).Le toxique passe par le foie qui est alors le principal organe d'inactivation et de transformation mais aussi le principal organe cible. Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage : la substance toxique , absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, la substance toxique rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First past metabolism) Pr SLIMANI.M

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14. RESORPTION DES TOXIQUES Diffusion passive La plupart des toxiques sont absorbés par diffusion passive: la diffusion s’effectue suivant le gradient de concentration jusqu’à équilibre de part et d’autre de la membrane si le phénomène est statique. Les membranes biologiques étant lipophiles, plus le degré de lipophilie du toxique est important, mieux il traverse les membranes. Le temps nécessaire pour qu'un équilibre entre un organisme et le milieu extérieur soit atteint dépend - De sa lipophilie - De sa concentration - De la surface d'échanges (digestive - respiratoire - cutanée) C'est par ce type de diffusion passive que l'accumulation de toxiques a lieu le long de la chaîne alimentaire flux net = Kp.S.(C2-C1)Kp: coefficient de perméabilité seules les petites molécules non chargées et peu polaires passent facilement à travers les membranes Pr SLIMANI.M

15. -Filtration : Le flux de l'eau au travers des pores membranaires peut produire le passage de toxiques. Les pores de la plupart des cellules ont un diamètre d'environ 4 mm: seuls les toxiques hydrosolubles de masse molaire faible (100-200) peuvent les traverser -Transport actif : Il implique l'intervention d'un transporteur macromoléculaire situé d'un coté de la membrane. Le complexe ainsi formé diffuse de l'autre coté ou la substance ainsi transportée est libérée. Le transporteur reprend ensuite sa position initiale et le cycle peut recommencer. Le transport s'effectue contre un gradient de concentration. Il est spécifique pour un toxique ou un groupe de toxiques chimiquement apparentés, d’où la possibilité d'observer des phénomènes d'inhibition compétitive. -saturable, dépendant d’énergie dépendent qui peut être inhibé par certains toxiques interférant avec le métabolisme cellulaire Pr SLIMANI.M

16. Synergie toxique : En toxicologie , la synergie et la potentialisation peuvent avoir des effets redoutable du point vue clinique La toxicité d’un agent xénobiotique peut présenter des effets différents en fonction de l’état nutritionnel du sujet et également en fonction de son environnement -synergie : l’effet global de deux ou plusieurs substances est égale à la somme des effets séparés de chacune de ces substances E = A+ B+C Potentialisation : l’effet global de ces substances est supérieur à la somme des effets séparés de chacune de ces substances E supérieur A+B+C A+B = A effet B n’a aucune incidence sur effet A A+B sup à A effet B potentialise l’effet de A : sensibilisation A+B inférieur A effet B antagonise effet A : désensibilisationFacteurs influençant les biotransformations : - Pr SLIMANI.M

17. Organes cibles Les différents organes n’ont pas la même sensibilité aux toxiques du fait de leurs particularités métaboliques. La concentration du produit et/ou de ses métabolites intervient au niveau des spécificités d’action. La concentration dans les organes-cibles résulte des différentes étapes : absorption, distribution, biotransformation. Quand les cellules ont une grande affinité pour des molécules déterminées, cette particularité entraîne une absorption sélective de certains produits au niveau de certains organes • Le foie et les reins du fait de leur forte mobilisation sanguine sont des sites de distribution importants. • Le foie, site privilégié des biotransformations est sensible à l’action d’un plus grand nombre de toxiques Pr SLIMANI.M

18. tissus réservoirs tissus adipeux : toutes les substances liposolubles tissus spécifiques : ex. iode dans la thyroïde La séquestration physique est assurée par d'autres tissu: par exemple le plomb, fluor et aluminium se fixent sur les os. De nombreux composés hydrophobes comme le DDT, les biphényles poly halogénés (PCB), certains plastifiants peuvent être stockés dans le tissu adipeux, soit à l'état natif, soit après un certain métabolisme (fixation d'acide gras, incorporation dans des triglycérides ou des phospholipides). biphényles poly halogénés (PCB DDT Dichlorodiphényltrichloroéthane Pr SLIMANI.M

19. Distribution des xénobiotiques- Elle concerne le passage des xénobiotiques de la circulation générale vers les tissus et organes, ou des effets toxiques peuvent se développer et une accumulation se produire. La distribution fait intervenir les mécanismes de diffusion passive et de transport actif. Elle est sous la dépendance : -de la liaison du toxique pour les protéines plasmatiques -de l'affinité pour les protéines tissulaires du débit sanguin de l'organe concerné -des barrières que l'organisme met en œuvre pour se protéger L’affinité des xénobiotiques pour un tissu est influencée par leur caractéristiques physico chimiques et la composition des tissus de l’organisme Les albumines, présentes en grande quantité dans le plasma , représentent un site de stockage qui peut être important pour certain contaminants. La liaison aux protéines plasmatiques , est réversibles, limite la distribution des substances en dehors du compartiment vasculaire vers d’autres tissus Les métallothionéines ( protéines présentes dans le foie, possèdent une affinité pour fixer certains métaux ( cadmium et le zinc ) constitue une forme de protection Pr SLIMANI.M

20. DIFFUSION ET DISTRIBUTION DES TOXIQUES Les toxiques transportés surtout par le sang sont retrouvées : - Dans les hématies (composés apolaires tels les anesthésiques généraux, le plomb, le monoxyde de carbones) -Dans le plasma sous diverses formes : soit libres dans le cas de substances polaires, soit liées aux protéines (albumines et lipoprotéines), dans le cas des molécules apolaires : Les premières vont diffuser rapidement dans le secteur extracellulaire et seront facilement filtrés par le rein. Les secondes par leur fraction libre plasmatique en équilibre avec la fraction liée vont pénétrer plus facilement mais plus lentement et plus sélectivement dans le territoire en traversant les membranes cellulaires. De ce fait les composés lipophiles auront tendance à se localiser dans les territoires riches en lipides tels le système nerveux Pr SLIMANI.M

21. Biotransformation des toxiques Dès lors qu’ils sont introduits dans l’organisme, les toxiques peuvent subir une transformation métabolique appelée biotransformation. Les réactions de biotransformation se produisent au niveau du foie, des poumons, de l’estomac, de l’intestin, de la peau et des reins pour rendre les molécules plus polaires Pr SLIMANI.M

22. Le métabolisme des xénobiotiques se décompose en 03 phases qui aboutissent au final à l’élimination des substances étrangères dans la bile et l’urine Les Réactions de la phase I : fonctionnalisation , catalysent les réactions d’oxydoréduction et d’hydrolyse ; Réactions de la phase II : conjugaison avec un ligand comme les sulfates, l’acide glucuronique, l’acétate ou le glutathion , Après fonctionnalisation, les transporteurs de la phase III ( P-glycoprotein ou Pgp , multidrugresistanceassociatedproteins ou MRP) transportent au travers des membranes les xénobiotiques conjugués en vue de leur élimination de la cellule ROH O2 ROH Phase I Phase II Phase III XH ---------------------------XOH------------------ XOR-------------- ----- XOR CYP 450 GST XOH Pr SLIMANI.M

23. •Réactions de la Phase I : CYP450 Localisation : -Membrane du RE -2 éléments indispensables -NADPH cyp450 réductase -PL cyp450 (de la mb du RE) : permet la cohésion entre la Mono-oxygénase et la réductase CYP ou P450 (Substrat )XH + O2 + NADPH+H+---------------- XOH( substrat oxydé) + NADP+ +H2O – ces enzymes sont appelées mono-oxygénases, car elles incorporent un atome d’oxygène à partir d’oxygène moléculaire. Elles transforment une grande variété de composés chimiques Certains CYP catalysent le métabolisme d’un nombre limité de structures chimiques Substrat oxydé Substrat Pr SLIMANI.M

24. Phase I : le cytochrome P450 1- substrat :benzène lipophile se positionne dans le SA de l’Enzyme 2- arrivée d’un élément fournit par la NADPH cyp450 réductase permet réduire l’atome de fer → Fe2+ 3- arrivée d’oxygène → complexe [FeOO]2+ 4- arrivée d’un autre élément fournit par NADPH élément réduit [FeOO]2+ en [FeOO]+ :forme instable très réactive qui permet cassure liaison scission vs 2 atomes d’O→[FeO]3+ :son O se fixe sur le substrat benzène ⇒ Fe3+ Pr SLIMANI.M

25. les CYP sont formés d’environ 500 acides aminés. Une cystéine localisée près de la région carboxy-terminale de la protéine permet la liaison thiol-ligand essentielle pour le fer héminique La région N-terminale est riche en AA hydrophobes et permet la fixation de la protéine aux membranes. Très grande variété de ses substrats : CYP1A1 métabolise des hydrocarbures aromatiques comme le naphthalène, l’anthracène, le benz(a)anthracène CYP1A2: Amines aromatiques, dioxines CYP2E1 :alcools, nitrosamines, trichloréthylène, chloroforme, benzéne CYP3A4 :aflatoxines , alcaloides Pr SLIMANI.M

26. PhaseII: Réactions de conjugaison Le processus de conjugaison consiste à établir un lien entre un groupement fonctionnel d'un principe actif ou d'un métabolite généré dans la phase I et une molécule polaire endogène telle que l'acide glucuronique, la glycine , les ions sulfate, acétate , le groupement méthyle et le glutathion. Ces réactions sont catalysées par les transférases. Les composés formés sont très souvent inactifs, hautement polaires et très hydrosolubles. Ils sont donc rapidement excrétés par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces. Différents enzymes de la phase II: UDP glucosyl transférases , Sulfotransférases, Glutathion S transférases, N acétyl transférases,conjugaison aux acides aminés (glycine , acide glutamique ), réactions de methylation Pr SLIMANI.M

27. Pr SLIMANI.M Phase II: Réactions de conjugaisons

28. Devenir des xénobiotiques : La détoxication se fait par hydrolyse , oxydation puis conjugaison dans le foie. Les produits obtenus sont moins toxiques , plus hydrosolubles : leur élimination par voie urinaire , digestive et respiratoire Séquestration physique de produits non biodégradables ou de leurs métabolites ,est effectuée par le tissu adipeux lorsque le toxique est lipophile :DDT, biphényles polyhalogénés (PCB : polychlorobiphényle) , dioxines Ces transformations métaboliques conduisent à une bioinactivation ou au contraire à une bioactivation ou biotoxification Inactivation, détoxification :Les biotransformations inactivent nombreux composés par blocage chimique des groupements responsables du toxique. Par une augmentation de la polarité des xénobiotiques biotransformés. Les biotransformations aboutissent en général à la fixation de groupements polaires. Etude de la biotoxification : La formation de métabolites plus toxiques que la molécule initiale. L’activation métabolique est assurée par les systèmes enzymatiques Ces réactions peuvent conduire à une détoxication ou à la formation de métabolites plus toxiques que le substrat ( activation toxique) Pr SLIMANI.M

29. FORMATION DE METABOLITES PLUS TOXIQUES QUE LES • SUBSTANCES INITIALES • -la désulfuration oxydative des esters phophorothionates tel que le parathion , un faible inhibiteur des cholinestérases , au contraire , le paraxon , produit de la désulfuration oxydative , un puissant inhibiteur des cholinestérases • - Hydroxylation de bromobenzène, donnant naissance à des métabolites responsables de la nécrose hépatique. • Réduction des dérivés nitrés aromatiques et hydroxylation des amines aromatiques donnant naissance à des métabolites hémolytiques. Pr SLIMANI.M

30. Epoxydation est également une des fonctions du système cytochrome P450. Ainsi , les dérivés xénobiotiques lipophiles , possédant des doubles liaisons aromatiques ou oléfiniques peuvent être oxydés en époxydes .Ces époxydes sont électrophiles et peuvent se lier de façon covalente aux biomolécules (ADN, ARN, protéines).De telles molécules sont des toxiques carcinogènes , cytotoxiques et allergènes Les époxydes hydratase , enzyme microsomale , transforme les époxydes en dihydrodiols. Ces dihydrodiols , lipophiles peuvent subir à nouveau une époxydation et conduire à des diols époxydes très réactifs vis-à-vis des groupements –SH des protéines ,exemple : le dérivé 2-3 époxyde de l’Aflatoxine B1 Certains produits chimiques réagissent directement avec l’ADN , la plupart ont besoin pour cela d’une activation métabolique. Dans ce cas , des intermédiaires électrophiles tels que les époxydes sont les responsables des lésions induites sur divers sites nucléophiles du matériel génétique . Pr SLIMANI.M

31. Exemple :Le Benzo[a]pyrene est un hydrocarbure polycyclique aromatique carcinogène résultant en particulier de la combustion de la cigarette. Du fait de sa forte liposolubilité, le benzo[a]pyrène  est  stocké dans les glandes mammaires et les autres organes riches en graisses. Il est ensuite progressivement relargué dans la circulation sanguine Lorsqu’il est ingéré ou inhalé, le BAP est transformé par le cytochome P450 (CYP1A1 ) et l’époxyde hydrolase en différents métabolites, dont le benzo[a]pyrène-7,8-9,10 diol époxyde (BPDE). Ce composé, très électrophile, responsable de la formation d’adduits sur les sites nucléophiles de l’ADN pouvant provoquer des mutations et t toxique pour la reproduction par une aberration chromosomique. . Pr SLIMANI.M Adduit du BPDE avec une des bases de l’ADN

32. Métabolisme du benzo(a)pyrène :

33. ELIMINATION DES TOXIQUES Plusieurs voies d'excrétion existent dont les plus importantes sont : rénale (l'urine), gastro-intestinale (les selles), pulmonaire (l'air expiré), cutanée (la sueur) ou lactée (le lait). L'excrétion urinaire ou fécale d'une substance est fortement affectée par ses propriétés physiques (poids moléculaire), sa fixation éventuelle aux protéines plasmatiques et sa polarité. L'élimination urinaire:. La filtration glomérulaire concerne la plupart des toxiques dont le poids moléculaires est inférieur à environ 65 000 , et non ceux de grande taille ou liés aux protéines. Les toxiques sont excrétés par diffusion et sécrétion tubulaire -Voie biliaire : Les composés polaires, les dérivés conjugués liés aux protéines plasmatiques sont éliminés par le foie. Une fois dans la bile, où ils sont rarement réabsorbés dans le sang, ils sont éliminés dans les selles. Pr SLIMANI.M

34. Voie pulmonaire : Elimination de substances volatiles : solvants , alcool. Cette voie concerne plus particulièrement les gaz et les liquides volatils. L’élimination des toxiques se fait par diffusion à travers les membranes cellulaires. Les poumons représentent une voie importante d'excrétion des substances, ou de leurs métabolites, s'ils sont présents dans le sang sous forme gazeuse. Les gaz sanguins sont excrétés par diffusion passive à partir du sang vers les alvéoles, les gaz les moins solubles étant mieux éliminés. Les liquides volatils, dissous dans le sang, sont excrétés par l'air expiré à un taux qui est fonction de leur tension de vapeur. Autres voies : Le lait maternel est une voie d'élimination des composés basiques du fait de l'acidité du lait et des composés lipophiles. La salive et la sueur sont des voies d'excrétion mineures Pr SLIMANI.M

35. La phase toxico dynamique Notion de récepteur moléculaire Le récepteur physiologique possède 2 propriétés fondamentales - Il reconnaît spécifiquement un agent toxique. - Il produit un effet biochimique ou biophysique en réponse à la fixation de cet agent toxique La quasi-totalité des substances toxiques est électrophile ou le devient après bio transformation. Les récepteurs moléculaires sont donc des sites nucléophiles.(Radicaux contenant des hétéros atomes OH, SH, NH-,… portés par des biomolécules ADN, ARN, protéines… Remarques :Les macromolécules biologiques (ADN, ARN, protéines) sont riches en sites nuléophiles et sont des récepteurs de choix pour des toxiques électrophiles. Les lipides insaturés sont également des sites d’attaque privilégiés des agents toxiques Les sites nucléophiles des protéines sont représentés par quelques acides aminés riches en électrons ; histidine , cystèine, lysine , tyrosine , tryptophane , méthionine, ces acides aminés réagissent avec les cancérogènes Les acides nucléiques, la nature des substituants des bases de ces acides nucléiques : les hydrocarbures attaquent le groupe aminé de la guanine Pr SLIMANI.M

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37. TOXICITE DIRECTE : Ce sont des produits doués d'une grande réactivité chimique. Ils agissent directement sur l'organisme (organes cibles) sans qu'aucune transformation . C'est le cas d'agents alkylants très réactifs ( sulfate de méthyle, diazométhane, formaldéhyde)produits alkylants sont capables d'introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle. Au niveau cellulaire, les agents alkylants attaquent les protéines et les acides nucléiques, ce qui transforme ces constituants cellulaires en dérivés substitués qui sont modifiés et ne peuvent plus assurer normalement leurs fonctions. TOXICITÉ INDIRECTE La substance n’est pas toxique tel quel mais nécessite une métabolisation enzymatique préalable dans l'organisme pour qu’un effet toxique se manifeste (foie) Des mécanismes enzymatiques de métabolisation existent également dans d'autres organes (reins, cerveau, placenta, poumons, peau, cavité nasale...). Ceci explique la toxicité sélective de certains composés. Leur interaction avec les protéines amènera à une nécrose plus ou moins réparable, à des atteintes immunitaires . tandis que l'interaction avec les acides nucléiques (ADN) pourra déclencher l'apparition d'une mutation suivie éventuellement d'un processus tumoral. Pr SLIMANI.M

38. Action toxique sur les biomolécules Effet réversible et effet irréversible Les effets réversibles disparaissent dès que l’exposition à la molécule toxique cesse. Les effets irréversibles persistent voire progressent après la phase d’exposition. -Action basée sur liaison réversible (non covalente):la propriété fondamentale de cette action est qu’elle est liée a la concentration du toxique les fluides de l’organisme et que cette action disparaît avec l’élimination du toxique. Le facteur temps est un paramètre important , à cause des longueurs de la phase d’expositions. Parmi les toxiques ayant une liaison réversible avec leur site moléculaire :les pesticides organophosphorés, les pesticides carbamates Pr SLIMANI.M

39. -action basée sur une liaison irréversible : ce type de réaction s’intéresse les molécules chimiquement réactives , les effets toxiques dépend du type de biomolécules touché. Les toxiques sont en principe toujours activés avant d’exercer leur action et se sont les sites nucléophiles (NH2,SH) des biomolécules qui sont visés ;les liaisons sont covalentes et stable. Parmi les effets toxiques observés ,on range la mutagenèse, la cancérogenèse, la tetratogènèse, la sensibilisation allergique. Cette situation concerne les radiations ionisantes Effet immédiat ou aigu et effet retardé ou chronique Contrairement aux effets immédiats ou aigus qui apparaissent rapidement après l’exposition, certains effets apparaissent tardivement, comme par exemple l’effet cancérogène qui survient plusieurs années après l’exposition, dans ce cas il s’agit d’effet retardé ou chronique. Cette chronologie variable dans les effets est liée à la fois à la dose de toxique et au niveau d’exposition Le terme d’effet subaigu est employé pour décrire un état intermédiaire entre les effets aigus et les effets chroniques Pr SLIMANI.M

40. 3-4 Toxicité selon le mode d'action des toxiques Les toxiques ne produisent pas des effets de même intensité sur tous les organes (ex. : le rein) ou les tissus (ex. : le sang). Des changements adaptatifs causés par un produit chimique dans un tissu ou un organe peuvent être accompagnés de changements fonctionnels et morphologiques. Pour un tissu tel que celui du foie, qui a une importante capacité de régénération, la majorité des atteintes sont réversibles ; au contraire, elles sont généralement irréversibles lorsqu'il s'agit d'une atteinte du système nerveux . Des effets tels que la cancérogénicité et la tératogénicité sont généralement considérés comme des effets irréversibles. Pr SLIMANI.M

41. 1- Effet morphologique, fonctionnel ou biochimique L’effet morphologique conduit à une modification tissulaire comme par exemple une nécrose ou une néoplasie. Il est généralement irréversible. L’effet fonctionnel correspond à un changement des fonctions d’un organe. Il est en général réversible comme par exemple la stéatose hépatique ( apparaition de vésicules lipidiques dans le foie :macrosécrétion) ou l’hépatite. -atteinte transitoire d'une fonction de l'organisme ou d'un organe (ex. : une modification de la fréquence respiratoire lors de l'exposition à un asphyxiant simple) sans créer de lésions et ils sont généralement réversibles. -des altérations biochimiques peuvent également se produire sans être accompagnées de changements morphologiques apparents (ex. : l'inhibition des cholinestérases causée par les insecticides organophosphorés). Pr SLIMANI.M

42. 2-Mutagenèse Le phénomène de mutagenèse résulte d’interactions entre des agents mutagènes et le matériel génétique des organismes. L’action se traduit par des mutations génétiques et/ou des modifications chromosomiques, les gènes se situant en un point précis d’un chromosome. Les mutations au niveau du gène correspondent à des modifications au niveau des molécules d’ADN. Le gène peut être morcelé ou recombiné au niveau des segments d’ADN. Les modifications chromosomiques correspondent à des anomalies de nombre (augmentation ou diminution) ou de structure (délétions, duplications, translocations) des chromosomes. Il y a une corrélation importante entre effets mutagènes et cancérogènes pour une même molécule Exemple :L’action mutagène du méthylmercure est due à une fixation sur l’ADN, au fait du caractère électrophile du groupement CH3Hg+ qui se comporte comme un agent alkylant vis-à-vis des groupements azotés des bases nucléiques notamment de la thymine. Cette fixation aboutit à dénaturation de l’ADN qui explique des ruptures chromosomiques et les effets génétiques du methylmercure Pr SLIMANI.M

43. 3-CANCEROGENESE L'ADN des chromosomes du noyau cellulaire est la cible privilégiée des agents cancérogènes (produits chimiques, radiations ionisantes). Processus pathologique entraînant l’apparition de cellules malignes, envahissant progressivement les tissus et capables de migrer en provoquant l’apparition de foyers secondaires (métastases). 4- TERATOGENESE: Ce sont des substances qui agissent principalement sur l'embryon à des stades bien précis de son développement et qui induisent une ou des anomalies, se manifestant par des malformations. Apparition de malformations congénitales au cours du développement de l’embryon (ou embryogenèse) après exposition de la femme enceinte à des facteurs d’altération exogènes. Pr SLIMANI.M

44. Initiation d’un processus tumoral à partir d’une alkylation de l’ADN Pr SLIMANI.M

45. 5-IMMUNOTOXICITE Modification du nombre de cellules du système immunitaire. 2 types d’effets  : • L’immunosuppression : augmente la sensibilité aux infections • L’immunostimulation : se manifeste par le développement d’une maladie auto – immune ou par un syndrome allergique • 6-Produits allergisants • Ils déclenchent une réaction anormale du système de défense immunitaire. Il en résulte divers troubles variables selon la cible: eczéma, conjonctivite, asthme, bronchite .. • 7- Produits pulvérulents • L'inhalation prolongée de produits pulvérulents tels que la silice, l'amiante, peut entraîner une difficulté croissante à respirer. L'inhalation prolongée d'amiante peut entraîner des cancers ( broncho-pulmonaires) • 8-Produits irritants • Leur contact avec la peau ou les muqueuses provoque des réactions inflammatoires Pr SLIMANI.M

46. Toxicologie cellulaire : • 1-Action caustique: • Le terme caustique s’applique à toute substance susceptible du fait de son pH ou de son pouvoir oxydant d'induire des lésions tissulaires. Les produits caustiques peuvent être des acides (acide ( pH< 2), des bases(pH > à 13) ou des oxydants. • Les acides concentrés à pH< 2 (acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique), induisent ,par l’action des ions H+ , une dénaturation protéique responsable d’une nécrose par coagulation des tissus superficiels de l’épithélium de la paroi digestive. • -les bases fortes à pH > à 13 ( soude, potasse, ammoniac) dissolvent les protéines et le collagène , saponifient les lipides. Elles provoquent une nécrose et une pénétration lente en profondeur. Le risque hémorragique est important. Leur viscosité favorise les lésions oesophagiennes. • -Les oxydants (eau de javel) l’action des oxydants puissants: peroxyde , sels très oxygénés (MnO4) provoquent des réactions exothermiques (oxydation , chlorination) responsables de brulures thermiques et une dénaturation protéique avec transformation des acides aminés en aldéhydes. Des lésions sévères s’observent notamment sur l’estomac Pr SLIMANI.M

47. -2-détruite par un toxique générateur de radicaux hydroxyle OH Les radicaux oxydants libérés dans la cellule entraînent des lésions directes de l'ADN ; l'interaction de radicaux oxydants avec les lipides constituant les membranes intracellulaires déclenche le processus dit de peroxydation lipidique. -3-détruite par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant de l’énergie chimiques aux organites : 3-1 -inhibition de l’apport énergétique, blocage d’un élément de la chaîne de dégradation des glucides, du carrefour pyruvique, du cycle de Krebs, de la chaîne de transfert de H+ à l’oxygène -inhibition du couplage oxydo-phosphorylant de la chaîne d’apport énergétique au mécanisme des phosphorylations et de la production des nucléotides utilisables comme donneurs d’énergie(ATP) ( exemple DNP). Pr SLIMANI.M

48. 3-2-l’élévation de la concentration cytosolique en Ca2+ (Ca2+i): à l’origine du développement de la toxicité cellulaire. Certaines toxines provoquent une augmentation de la concentration cytosolique du calcium. Cette augmentation des concentrations intracellulaires de calcium ionisé entraîne une augmentation non spécifique de la perméabilité membranaire et une entraîne l'activation de nombreuses enzymes de dégradation, comme des endonucléases capables de dégrader l'ADN, des protéases capables de dégrader les protéines intracellulaires et certaines phospholipases capables de dégrader les lipides des membranes cellulaires Pr SLIMANI.M

49. 3-3 la déplétion en ATP et/ou la diminution du rapport ATP/ADP : à l’origine des atteintes mitochondriales directes ou indirectes et entraînent : • -des troubles concernant toutes les activités cellulaires nécessitant de l’énergie, et notamment l'ensemble des réactions biochimiques couplées à une hydrolyse de l'ATP en ADP + Pi, réactions qui s'inscrivent fréquemment dans le cadre de l'anabolisme, • -un arrêt de la plupart des fonctions cellulaires essentielles, • -une élévation du Ca2+i par inhibition des ATPases contrôlant l ’homéostasie calcique. Lésions mitochondriales irréversibles : pouvant être induites par une augmentation du calcium, un stress oxydatif, par une destruction des phospholipides, elles sont une clé de la mort cellulaire. -perturbation des échanges ioniques entre le milieu intracellulaire et l’extérieur de la cellule  Pr SLIMANI.M

50. -4-détruite par un toxique qui inhibe ou altère une structure indispensable à l’une des fonctions endocellulaires nécessaires a las survie -DNA et mécanismes de synthèse des protéines , de production cellulaire -membrane cellulaire : altérations de la perméabilité ,perforation -biomédiateurs sous membranaire : fonctionnement déréglé -lysosomes-estérases , lyse locale -sites à ferritine ( formation de radicaux OH−) avec lyse locale le fer est apporté dans l’organisme et transféré vers les hèmes par l’intermédiaire de transporteurs : les ferritines,protéines dont les les plus importantes se trouvent dans le foie et la rate) -5-Altérée dans son fonctionnement prolongé : avec un résultat fonctionnel irréversible ,altération d’enzymes qui secondairement «  vieillissent » ; réduction de l’effet ou de la production de facteurs de croissance ou de production Pr SLIMANI.M