COURS DE PHARMACOLOGIE

1. COURS DE PHARMACOLOGIE • LES SYSTEMES IONIQUES PLAN Introduction • Les systèmes ioniques • Biologie des systèmes ioniques • Pharmacodynamie des S.I. • Applications thérapeutiques Conclusion

2. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Rôle de la membrane plasmique • La membrane plasmique a une nature protéique, • Les molécules sont assemblées par des interactions non covalentes en bicouche. • Les phospholipides sont organisées en bicouches et constituent une barrière pour les molécules hydrosolubles et les ions. • Les protéines sont dissoutes dans la bicouche lipidique et interviennent dans le fonctionnement membranaire:

3. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Rôle de la membrane ionique • Fonctionnement membranaire: transfert d’ions, réactions enzymatiques, récepteurs, transmission des signaux de médiateurs chimiques. • Il existe une DDP de part et d’autre de la membrane liée à des gradients de concentration ionique: activité des canaux et pompes ATPase.

4. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques

5. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Potentiel de repos cellulaire • Le potentiel de repos cellulaire est fonction des espèces. • Il est maintenu grâce à la pompe Na+/K+ ATPase et au canal K+. • Na+/K+ ATPase crée un déséquilibre entre les charges + (entrée de 2K+ contre sortie de 3Na+) • L’intérieur de la cellule sera donc électronégatif. • Le canal K+ régule la fuite ou l’entrée du K+ selon le potentiel de mbre. Cela produit un gradient électrochimique K+ de repos. • Toute modification du gradient électrochimique de repos provoque une dépolarisation ou une hyperpolarisation qui declenche le mécanisme de la pompe.

6. Différence de potentiel membranaire LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques

7. Le potentiel de membrane d'une cellule est dû à la séparation de charges consécutive au flux ionique à travers les canaux potassium, lui même dû au déséquilibre ionique entretenu activement par les pompes sodium/potassium LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques

8. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Potentiel d’action • La DDP est -60 à -70 mV et correspond au potentiel de repos: il s’agit d’un état d’équilibre. • La DDP est liée au transport et au gradient de concentration qui existe entre le Na+ et le K+. • Si la DDP est suffisamment proche de zéro, il se produit un phénomène de dépolarisation. • Si la dépolarisation atteint un certain niveau (-20 mV par ex) un processus auto-catalytique fait apparaître un potentiel d’action.

9. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Potentiel d’action • Après le potentiel d’action, la DDP revient à sa valeur initiale après être passée par une valeur inférieure à celle du potentiel de repos (hyperpolarisation). • Le mécanisme est le suivant pour la cellule nerveuse: • La dépolarisation augmente la perméabilité au sodium (ouverture des canaux Na+). • Après quelque msec, le canal NA+ se referme et il y aura répolarisation par une sortie de K+. • Hyperpolarisation légère suite à l’augmentation transitoire de la perméabilité au K+.

10. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Potentiel d’action • Le mécanisme est le suivant pour la cellule cardiaque: • La dépolarisation augmente la perméabilité au sodium (ouverture des canaux Na+). • Après quelque msec, le canal NA+ se referme et il y aura ouverture des canaux Ca2+ et K+ (Entrée de Ca2+ et sortie de K+) provoquant une répolarisation lente. • Répolarisation rapide par entrée de K+. • Retour au potentiel de repos grâce à la pompe Na+/K+ ATPase. • La durée du PA cardiaque est > à celle de la cellule nerveuse.

11. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Effet biologique des systèmes ioniques 4.1. Système Nerveux Central. • Maintien DDP et PA grâce à la pompe Na+/K+ ATPase et au Canal K+ • Libération des neurotransmetteurs grâce au canal Ca2+. • Transmission de l’influx nerveux, activation des enzymes grâce aux ions Mg2+. 4.2. Système nerveux périphériques • Cœur • Maintien de la DDP, répolarisation, contraction, conductibilité, rythme grâce aux ions Na+, Cl-, Ca2+, K+

12. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Effet biologique des systèmes ioniques 4.2. Système nerveux périphériques • Intestin • Transport de substances comme les acides aminés, vitamines, autres ions grâce à la pompe Na+/K+ ATPase. • Sécrétion cellulaire grâce au canal Ca2+. • Estomac • Constitution du suc gastrique grâce aux ions H+, Cl-. • Neutralité gastrique grâce aux ions HCO3-. • Sécrétion acide grâce au canal K+/H+

13. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Effet biologique des systèmes ioniques 4.2. Système nerveux périphériques • Rein • Réabsorption Na+ et eau grâce à la pompe Na+/K+ ATPase. • Co-transport au niveau de l’anse de Henlé grâce au canal Na+/K+/Cl-. • Acidification de l’urine au niveau du TCD grâce au canal Na+/H+

14. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Effet biologique des systèmes ioniques 4.2. Système nerveux périphériques • Métabolisme • Exocytose neuronal, dégranulation mastocytaire, processus sécrétoire, migration cellulaire grâce à la pompe Na+/K+ ATPase, aux canaux Ca2+, aux ions Mg2+. • Sécrétion rénale, acide au niveau du TD et d’insuline grâce au canal K+/H+.

15. LES SYSTEMES IONIQUESII. Biologie des systèmes ioniques • Effet biologique des systèmes ioniques 4.2. Système nerveux périphériques • Métabolisme • Coagulation sanguine, contraction musculaire, formation des dents, activation enzymatique, métabolisme protéique grâce au canal Ca2+ et aux ions Mg2+. • Équilibre acido-basique grâce aux canaux H+, Cl-, K+, Na+, HCO3-. • Equilibre aqueux grâce aux ions H+, Cl-, K+. • Contraction musculaire grâce au canal K+

16. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Transport actif par les pompes Grâce à l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP ou le mouvement de Na+, ces pompes vont intervenir dans: • L’homéostasie cellulaire Maintien à leur valeur normale des différentes constantes physiologiques (concentration ionique, pH…) dans un environnement ionique variable. • Le gradient ionique régulant le potentiel de membrane • La fonction spécifique par sécrétion de H+ (muqueuse gastrique)

17. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Transport actif par les pompes Plusieurs substances agissent sur ces pompes 1.1. Pompe Na+/K+ ATPase • Glucosides cardiotoniques : ils inhibent la pompe, ce sont des tonicardiaques (renforcement de l’activité) et anti-arythmiques (ralentissement ou régulation). Ex: Digitoxine, Digoxine, Ouabaïne. Spécialité: GRATUSMINAL (contient 3mg d’ouabaïne/mL) • Diurétiques thiazidiques : Ils inhibent la pompe, provoquent une fuite de K+, augmentent la sécrétion urinaire Ex: Chlorothiazide, Indapamide, Digitaliques.

18. Inhibition de la Na+/K+ ATPase Concentration intracellulaire de Na+ et de K+ Activation de l’échangeur Na+/Ca2+ Entrée de calcium Diminution de la polarisation cellulaire (rythme) Myocarde Fibres lisses vasculaires Inotrope+, tonotrope+, débit cardiaque Vasoconstriction Diminution du tonus sympathique Vasodilatation LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI Digoxine

19. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Transport actif par les pompes 1.2. Pompe H+/K+ ATPase • Anti-sécrétoires gastriques : ils inhibent la pompe, • Ex: Oméprazole. 1.3. Pompe Ca2+/Mg2+ ATPase • Papavériniques myorelaxants : Ils inhibent la pompe, provoquent l’augmentation de l’AMPc de la cellule. Ce sont des antispasmodiques de la musculature lisse • Ocytociques myotoniques: ils activent la pompe, ce sont des contracturants utérins.

20. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Substances des canaux passifs potentiels dépendants • Canal Na+ • Anesthésiques locaux et généraux : ils s’opposent à l’activité neuronale conduisant à l’insensibilisation: lidocaïne, butacaïne. • Anti-arythmiques cardiaques: ils s’opposent à l’excitabilité, conductibilité cardiaque. Ce sont des isorégulateurs (Li+): Quinidines (classeI) • Canal K+ • Atropine : anticholinergique, provoquent l’augmentation de [K+] intra-cellulaire.

21. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Substances des canaux passifs potentiels dépendants • Canal K+ • Amiodarone: Antiarythmique cardiaque (classeIII), anti-angoreux. • Sulfamides hypoglycémiants: ils inhibent le canal K+ provoquant l’augmentation de l’insuline. Ex: Glicaside, Glibenclamide. • Canal Ca2+ • Les inhibiteurs de ce canal sont myorelaxants, anti-HTA, anti-angor, antispasmodique, et anti-arythmiques cardiaques.

22. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Substances des canaux passifs potentiels dépendants • Canal Cl- • Récepteurs GABA-A: Sédation du SNC par hyperpolarisation. Ex: Les barbituriques, hypnotiques, anxiolytiques, myorelaxants, anti-convulsivants. • Canaux de co-transfert. • Canal Na+/Ca2+ • Anti-allergiques et antidégranulants: ils s’opposent à l’inflammations allergiques. Ex: Cromoglycolate sodique, Kétotifène.

23. LES SYSTEMES IONIQUESIII. Pharmacodynamie des SI • Canaux de co-transfert. • Canal Na+/Ca2+ • Tonicardiaques inotropes+: β1 adrénergique (isoprénaline, adrénaline, dobutamine) et les digitaliques. • Canal Na+/Cl-/K+ • Diurétiques de l’Anse, Furosémides et apparentés. Anti-HTA, anti-oedémateux, OAP(?), insuffisance cardiaque. Ces substances Provoquent une fuite de K+. • Canal Na+/H+ • Diurétiques pseudo anti-aldostérone. Action au niveau du tube contourné distal provoquant l ’acidification des urines.

24. LES SYSTEMES IONIQUESIV. Applications thérapeutiques • Cardiologie • Tonicardiaques • Digitaliques: β1 adrénergique (isoprénaline, adrénaline, dobutamine) et les digitaliques. • Sympathomimétiques (β1 adrénergique) isoprénaline, Dopamine, dobutamine. Indiqués dans l’insuffisance cardiaque aigue. • Anti-HTA • Diurétiques de l’anse de Henlé: Furosémide, hydrochlorothiazide (insuffisance cardiaque congestive). • Inhibiteur du Ca2+: Vérapamil, Diltiazem.

25. LES SYSTEMES IONIQUESIV. Applications thérapeutiques • Cardiologie • Anti-arythmiques cardiaques • Quinidine-likes: Classe I de Vaughan-williams. Quinindine, Diphénylhydantoïne, xylocaïne. • Amiodarone classe III. • Inhibiteurs calciques • Antiangoreux • Inhibiteurs calciques

26. LES SYSTEMES IONIQUESIV. Applications thérapeutiques • Néphrologie • Insuffisance rénale (aiguë ou chronique): diurétiques thiazidiques acides de l’anse, Furosémide. • Neurologie • Anesthésiologie • Anesthésiques locaux: neurotransmission liée au canal Na+/Ca2+. Procaïne, Amyéleine, Xylocaïne, Cocaïne. • Anesthésiques généraux: Mouvement du Na+. Morphiniques, Benzodiazépine

27. LES SYSTEMES IONIQUESIV. Applications thérapeutiques • Neurologie • Anti-épileptiques: Barbituriques, Diphénylhydantoïne, Benzodiazépines. • Anxiolytiques – Hypnotiques - Myorelaxants: Barbituriques, Benzodiazépines, Zopiclon/Zolpidem. • Psychorégulateurs (Dépression, Psychoses): Li, Carbamazépine • Gastro-entérologie • Antiulcéreux – antisécrétoires: Inhibiteurs de la pompe à protons (Oméprazole). Ce sont des anti-acides. • Antispasmodiques musculotropes: Papavériniques, inhibiteurs calciques.

28. LES SYSTEMES IONIQUESIV. Applications thérapeutiques • Gastro-entérologie • Antidiabétiques: Sulfamides hypoglycémiants, Tolbutamine, glibenclamide, Glicaside. • Pneumologie Allergologie • Antihystaminique (antidégranulant). • Antiasthmatiques: Cromoglycolate, Kétotifène