MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS: ATTUALITA’ E FUTURO PROSSIMO

1. MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS: ATTUALITA’ E FUTURO PROSSIMO

2. RAS: complessità funzionale • La complessità funzionale del RAS deriva dalla combinazione di: Azioni emodinamiche sistemiche (endocrine) • Aumento della volemia • Aumento delle resistenze vascolari periferiche • Aumento della PA Azioni tessutali (paracrine e autocrine) • Accrescimento cellulare • Differenziazione cellulare • Apoptosi

3. Il Ras: visione “classica” e conoscenze attuali Renin-angiotensin system revisited J Intern Med 2008; 264: 224–236.

4. Modulazione farmacologica del RAS

5. Evoluzione dei farmaci agenti sul RAS: dall’inibizione parziale alla prevenzione dell’attivazione J Clin Hypertens. 2007;9:615–621

6. Vie non–ACE mediate nella generazione dei peptidi dell’ Angiotensina Chimasi Ang I  Ang II • Le chimasi sono i principali enzimi di generazione dell’ Ang II nel cuore umano Il ruolo delle chimasi nel bypassare il blocco ACE può essere ancora più significativo nel tessuto vascolare lesionato e/ a alterato da patologie come l’ATS. Anche altri enzimi possono svolgere questa azione • Questi enzimi sono up-regolati a livello coronarico e renale nel diabetico ACE 2 Ang I and II  Ang 1-7 Catepsina Angiotensinogeno  Ang I Tonina Angiotensinogeno  Ang I Biochemistry (Mosc.) 65, 1337–1345 (2000). Circ. Res. 80, 219–227 (1997). Kidney Int. 59, 1374–1381 (2001).

7. 100 75 50 25 0 30 20 10 0 Escape dell’ACE in trattamento a lungo termine con ACEI Plasma ACE(nmol/mL/min) * * * * * * * * Plasma Ang II(pg/mL) * Placebo 4 h 24 h 1 2 3 4 5 6 Time (months) *p<0.001 vs placebo Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1982

8. Ictus Aterosclerosi Vasocostrizione Ipertrofia vasale Disfunzione endoteliale Ipertensione Ipertrofia Fibrosi Rimodellamento Morte cellulare Morte Insuff. cardiaca IM ↓ Tasso di filtrazione glomerulare Proteinuria ↑ Rilascio di aldosterone Sclerosi glomerulare Insuff. renale La renina induce l’attivazione cronica del sistema che contribuisce allo sviluppo del danno d’organo Renina Adattato da: Anderson, Goodfriend & Phillips In: Hypertension Primer, 2003.

9. Tissue Sites With Local Ang II-Generating Systems and Increased Production in Disease Brain Aorta and Pulmonary Artery*↑ in diabetes Pituitary Gland Heart↑ in diabetes, post-myocardial infarction, failing ventricle Eye↑ in diabetes Kidney↑ in diabetes Adrenal Glands Blood Vessels↑ in hypertension, atherosclerosis Adipose Tissue↑ in hypertension Pancreas↑ in nephropathy Ang II levels are much higher in tissue than in plasma angiotensin (Ang). *Animal study. Phillips MI. Tissue renin-angiotensin systems. In: Izzo JL, Black HR, eds. Hypertension Primer: the Essentials of High Blood Pressure. 3rd ed. Philadelphia, Pa; Lippincott Williams & Wilkins; 2003:21-23; Strain WD et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002;3:243-246; Kida T et al. Jpn J Ophthalmol. 2003;47:36-41; Arakawa K et al. Hypertension. 2000;36:638-641; Faloia E et al. J Endocrinol Invest. 2002;25:309-314;Guo C et al. J Clin Invest. 2001;107:703-715; Frustaci A et al. Circ Res. 2000;87:1123-1132; Danser AH et al. Circulation. 1997;96:220-226; Hokimoto S et al. Circulation. 1996;94:1513-1518; Hollenberg NK et al. Kidney Int. 2003;63:172-178; Huang XR. J Am Soc Nephrol. 2003;14:1738-1747; Leung PS. J Pancreas. 2003;4:89-91.

10. Gli effetti tessutali paracrini e autocrini, che stanno alla base della comparsa e della progressione del danno d’organo, si esplicano a seguito della generazione locale degli effettori del RAS. 1. Tale generazione è possibile solo dopo la fissazione alle cellule degli organi effettori della renina circolante, prodotta a livello renale. 2. Infatti la renina, attivatore fisiologico del sistema, è l’unico componente del RAS che non può essere generato a livello tessutale*. 3. La renina svolge quindi un ruolo chiave nell’attivazione del RAS tessutale, rappresentando il fattore limitante, in assenza del quale l’attivazione stessa non può avvenire**. 4. RAS: caratteristiche degli effetti tessutali *van Lutterotti N et al. Circulation 1994; 89: 458-470 **Catanzaro DF Hypertension Res 2005; 28: 97-105

11. L’inibizione diretta della renina può ridurre l’attivazione del RAS tissutale CIRCOLO ORGANI BERSAGLIO Non attivazioneRAS tissutale Renina Reninainattiva aliskiren PROTEZIONED’ORGANO

12. Un nuovo possibile livello di intervento:Il RAS autocrino (intracellulare) • “In questo studio osserviamo una drammatica attivazione del RAS intracellulare, un aspetto nuovo del RAS tissutale, nel cuore di ratti diabetici”. • “Dimostriamo inoltre che la Ang II correla con lo sviluppo delle condizioni patologiche associate a diabete”. La Ang II è prodotta da vie chimasi dipendenti. • “Il blocco del RAS con un DRI (Aliskiren) nei ratti diabetici fornisce maggiore protezione dallo stress ossidativo e dalla fibrosi cardiaca in confronto ad ACE inibitore o sartano”. Rajesh Kumar, Ph.D. Diabetes published online October 1, 2008

13. Perché un ulteriore farmaco agente sul RAS?E’ utile un’ulteriore e più completa modulazione del sistema?

14. In Europa circa il 70% dei pazienti non raggiunge i target pressori (<140/90mmHg) Pazienti (%) Target pressorio raggiunto Target pressorio non raggiunto 100 60 79 70 81 72 80 60 40 20 0 Inghilterra Svezia Germania Spagna Italia Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17

15. Dalla renina alla sua modulazione farmacologica: un cammino lungo oltre un secolo 1977: captopril 1993: losartan 2007: aliskiren

16. Evolution and Development of Renin Inhibitors–A Decades Long Search • ALISKIREN • Patented in 1995 • First viable renin inhibitor • Good oral bioavailability • Dose dependent suppression of RAS in human volunteers • PEPSTATIN ANALOGS • Inhibit pepsin • Less potent with renin 1950s 1970s 1980s 1990s • RENIN ANTIBODIES • Orally inactive • Induce antigenic reactions • SUBSTRATE ANALOGS • Equine angotensinogen • Hydrolysis of Leu-Leu bond • Renin inhibitory peptide • TRANSITION STATE ANALOGS • Mimic human angiotensinogen • Hydrolysis of Leu-Val bond • Good inhibitor potency • Poor oral bioavailability • Kleinert HD and Stein HH. Specific Renin Inhibitors: Concepts and Prospects. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York, NY; Raven Press Ltd;1995:3065-3077; Lin C and Frishman WH. Am Heart J 1996;131:1024–1034.

17. Presupposti teorici alla modulazione diretta della Renina • Già nel 1957 Skeggs et al. postularono tre possibili approcci all’inibizione farmacologica del RAS: • 1) Inibizione dell’enzima di conversione (ACE) • 2) Interferenza diretta con l’azione dell’ angiotensina II • 3) Inibizione della renina • “Poichè la renina è la sostanza iniziale e limitante il RAS”, osservarono, “quest’ultimo approccio potrebbe essere il migliore“ • Lo sviluppo di DRI efficaci, però, si scontrava con la difficoltà di ottenere molecole con alta affinità per la renina e sufficiente biodisponibilità ed emivita, tali da permettere una somministrazione orale cronica. • A coronamento di decenni di sforzi, Aliskiren rappresenta il capostipite dei DRI, dopo 15 anni dall’introduzione di losartan.

18. Aliskiren si lega con altissima affinità al sito attivo della renina Aliskiren ha un’elevata specificità per la renina umana ed il suo studio nei modelli animali è stato problematico. Si è reso necessario sviluppare dei ratti doppi transgenici (dTGR, double TransGenic Rat) che: • esprimono i geni per la renina e per l’angiotensinogeno umani • sviluppano ipertensione grave e danno d’organo finale Renina Aliskiren Angiotensinogeno Adattato da: Wood JM et al, 2003

19. Inibitore diretto della renina A differenza degli ACEI e degli ARB, aliskiren riduce l’Ang I, l’Ang II e la PRA Angiotensinogeno Renina Ang I Vie non ACE-dipendenti ACE ACEI Ciclo di feedback Ang II ARB Recettore AT1 Ang I Ang II Renina PRA ↑ ↓ ↑ ↑ ACEI ↑ ↑ ↑ ↑ ARB ↓ ↓ ↑ ↓ Aliskiren Azizi M et al 2006

20. Profilo farmacocinetico di aliskiren • Farmacocinetica proporzionale alla dose • Emivita prolungata (>24 ore) • Rapporto valle picco fino al 98% • tmax di circa 1-3 ore • Lo steady state viene raggiunto entro 5-7 giorni • La biodisponibilità orale di aliskiren è del 2,6% Vaidyanathan et al, 2006a; Vaidyanathan et al, 2006b

21. Profilo farmacocinetico di aliskiren (II) • Legame alle proteine plasmatiche moderato (47-51%) e indipendente dalla concentrazione • L’1,4% circa della dose orale totale viene metabolizzato (via CYP 3A4) • Eliminato principalmente nelle feci come farmaco immodificato (90%) • Lo 0,6% della dose si ritrova nelle urine (quota di escrezione renale di circa l’11%) • Interazioni farmacocinetiche clinicamente non rilevanti (esclusa Ciclosporina) Azizi et al, 2006; Novartis, dati disponibili in archivio, 2001 (Studio 2223)

22. Utilizzo in popolazioni speciali • Farmacocinetica non influenzata ad un livello da comportare variazioni di dosaggio in: • Insufficienza renale da lieve a moderatamente grave* • Insufficienza epatica anche severa • Non aggiustamenti necessari per sesso,anziani, gruppi etnici diversi • Profilo farmacocinetico non diverso nei diabetici, obesi o con Sindrome Metabolica * I pazienti con creatinina >1.7 mg/dL (donne) e > 2.0 mg/dL (uomini) e/o estimated GFR <30 mL/min, una storia di dialisi, sindrome nefrosica o ipertensione nefrovascolare sono stati esclusi dai primi trials su Aliskiren

23. Placebo (n=53) Aliskiren 150 mg (n=52) Aliskiren 300 mg (n=56) Dopo 8 settimane di trattamento la riduzione della PAD ambulatoria media si prolunga oltre le 24 ore Variazione rispetto al basale della PAD ambulatoria media (mm Hg) 10 5 0 −5 −10 −15 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tempo dalla dose (ore) Mitchell et al, 2006 (Studio 2308)

24. Aliskiren Placebo 150 mg 300 mg Pooled analyses in >3,500 patients demonstrate that aliskiren provides dose-dependent reductions in BP Aliskiren Placebo 150 mg 300 mg 0 n=776 n=776 n=1180 n=1603 n=1180 n=1603 −5 3.9 5.6 6.6 9.3 −5.9 −6.2 −10 −10.1 −11.8 *** −15 −12.5 *** *** −15.2 *** −20 DBP SBP −25 Mean change from baseline in mean sitting BP after 8–12 weeks (mmHg) ***p<0.0001 vs placebo Values under bars represent least square mean reductions ± standard error of the mean; values in arrows represent placebo-subtracted reductions Dahlöf B, et al. 2007 (Pooled analysis)

25. DBP returns to baseline levels more rapidly after discontinuation of ramipril compared with aliskiren Mean change in mean sitting DBP during the 4-week withdrawal period (mmHg) 8 6 4 2 0 –2 Baseline Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Aliskiren regimen discontinued (n=163)* Aliskiren regimen continued (n=170)† Ramipril regimen discontinued (n=177)* Ramipril regimen continued (n=165)† *Following 26-weeks’ treatment, patients randomized to discontinuation received placebo for 4 weeks; †Patients continuing active treatment could be receiving aliskiren 150 or 300 mg, or ramipril 5 or 10 mg, with or without optional HCTZ (12.5 mg or 25 mg). Andersen K, et al. 2008 (Study 2306)

26. Aliskiren in monoterapia verso diuretico, ACEI e sartano: sintesi dei risultati *P<0.001; †P<0.05 See footnotes 1Study 2323; 2Study 2307; 3Study 2327

27. Aliskiren in terapia di combinazione: sintesi dei risultati • Aliskiren provides up to 50% more BP reduction when combined with HCTZ1, ramipril2, amlodipine3, or valsartan4 compared with the component monotherapy *P<0.05; †P<0.01 1Study 2204; 2Study 2307; 3Study 2305 (note, this was a non-responder comparison of aliskiren 150 mg + amlodipine 5 mg vs amlodipine 10 mg in patients not controlled by amlodipine 5 mg; 4Study 2327

28. Effetti avversi di Aliskiren vs. placebo Dosaggi approvati Weir et al, 2006 e Novartis, dati disponibili in archivio (pooled analysis)

29. Efficacia di aliskiren nell’ipertensione: riassunto • Aliskiren modula il sistema della renina al suo punto di attivazione e riduce la PRA, sia in monoterapia che in associazione. • Efficacia antiipertensiva in monoterapia • Efficacia antiipertensiva in associazione • Efficacia costante in tutti i tipi di pazienti • Efficace anche in caso di aderenza discontinua al trattamento • Controllo ottimale della PA nelle 24 ore • Tollerabilità e sicurezza simili a placebo

30. Il programma di studi ASPIRE HIGHER • Il programma ASPIRE HIGHER studia gli effetti della modulazione diretta della renina con Aliskiren in diverse patologie di rilevante impatto clinico, fra cui la nefropatia diabetica,lo Scompenso Cardiaco, la SCA ed il post IMA.

31. Lo Studio AVOIDAliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes Obiettivo: verificare se aliskiren on top ad una terapia ottimizzata avesse un effetto nefroprotettivo superiore rispetto al braccio controllo con placebo on top.

32. Studio AVOID:disegno sperimentale Studio in doppio cieco, randomizzato, placebo-controllato in ipertesi con DM2 e nefropatia Randomizzazione Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Placebo Placebo + + terapia antipertensiva ottimizzata, comprendente un sartano a dosaggio pieno Fase in aperto Doppio cieco 12–14 settimane 0 12 24 (endpoint) Settimane Titolazione forzata a 12 setimane Tutte le dosi sono somministrate una volta al giorno

33. Effetto di aliskiren e del placebo sulla pressione arteriosa nel corso dello studio Aliskiren Placebo Mean sitting BP (mmHg) 140 Systolic 130 120 110 100 90 80 Diastolic 70 60 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week Date are shown as mean ± SEM Baseline was the week 0 (Day 1) value BP, blood pressure

34. Aliskiren riduce significativamente l’UACR verso terapia ottimizzata dal basale all’endpoint finale Variazione media dal basale dell‘UACR (%) 5 2% 0 –5 20% di riduzione UACR vs placebo –10 –15 –18% * –20 Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) *p = 0.0009 Data are shown as percentage change in geometric mean Baseline was week −2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio

35. Riduzioni ≥ 50% nell’ UACR dal basale tra gruppi (%) 30 * 24.7% Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) 25 20 15 12.5% 10 5 0 *p = 0.0002 vs placebo Baseline was week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio

36. Aliskiren è efficace nel ridurre l’UACR sin dalle prime settimane di trattamento Variazione dal basale dell’UACR (%) 10 0 –10 –20 –30 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Week Aliskiren Data are shown as change from baseline in geometric mean (95% CI) Baseline was the week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio Placebo

37. 30 25 20 15 10 5 0 Women Men Women Men Women Men Women Men Proteinuria absent Proteinuria present Cardiovascular Events According to Proteinuria The Framingham Study Stroke Cardiac Failure Total CV Events Coronary Heart Disease 22.7 16.5 15.2 Age-adjusted annual incidence per 1000 12.0 11.1 10.8 9.1 7.3 6.9 4.6 4.2 3.2 2.2 2.3 1.8 1.4 Kannel WB et al., Am Heart J 1984; 108: 1347-1352

38. Tollerabilità di aliskiren sovrapponibile a placebo Data are shown for the double-blind period

39. Effetto dei trattamenti su parametri di laboratorio rilevanti • La proporzione di pazienti con livelli di creatinina serica > 2.0 mg/dL è stata significativamente superiore con placebo vs aliskiren (p = 0.049). • L’incidenza di potassio sierico > 6.0 mEq/L è stata maggiore con aliskiren rispetto a placebo, ma non in modo statisticamente significativo (p = 0.059). *p = 0.049 based on Chi-squared test Data are presented as number (%) of patients with pre-specified abnormal laboratory values at any time during the double-blind period BUN, blood urea nitrogen

40. Lo studio Aloft Mc Murray, Latini, Maggioni et al, May 20, 2008

41. Aliskiren in pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca Placebo Placebo Aliskiren 150 mg + Terapia standard per lo scompenso per tutta la durata dello studio 12 settimane di trattamento in doppio cieco run-in di 2 sett. n = 280 pazienti con scompenso stabile, ipertensione, BNP >100 pg/ml Stratificazione in base alla presenza o meno di disfunzione sistolica Endpoint primario:sicurezza e tollerabilità di aliskiren aggiunto alla terapia standard per lo scompenso cardiaco Valutazioni aggiuntive: NT-proBNP, BNP, aldosterone, NE, hsCRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, renina, PRA, dosaggio di aldosterone e proteine nelle urine delle 24 ore, ecocardiografia, Holter delle 24 ore per la variabilità della frequenza cardiaca, valutazione del metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, insulina, HbA1c e HOMA IR) e QoL (KCCQ) McMurray et al, 2007 (Studio 2313)

42. 1.9 1.4 n=156 n=146 Aliskiren: tollerabilità simile a placebo in add on alla terapia standard per SCC Proportion of patients (%) 6.4 7 n=156 6 4.8 5 n=146 4 3.2 3 n=156 2 1.4 n=146 1 0 Symptomatic hypotension Hyperkalaemia Renal dysfunction Standard HF therapy+ aliskiren 150 mg Standard HF therapy+ placebo McMurray JJV. ESC 2007 (ALOFT)

43. ALOFTBaseline characteristics and concomitant HF therapy McMurray JJV. ESC 2007 (ALOFT)

44. Aliskiren riduce significativamente il BNP e il NT-proBNP rispetto a placebo in pazienti con scompenso Variazione media dal basale‡ del NT-proBNP plasmatico alla settimana 12 pg/mL) Variazione media dal basale† del BNP plasmatico alla settimana 12 (pg/mL) 1000 0 n=148 n=137 761.7 750 n=127 −12.2 −20 500 250 −40 Terapia standard per HF+ aliskiren 150 mg + placebo 0 n=137 −60 −250 −61 −243.6 * * −500 −80 †Valori basali di BNP – aliskiren 301 pg/mL, placebo 273 pg/mL ‡Valori basali di NT-proBNP – aliskiren 2158 pg/mL, placebo 2123 pg/mL *p<0.05 vs placebo McMurray et al. 2008 (ALOFT)