LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE: ATTUALITA’ E PROSPETTIVE

1. LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE: ATTUALITA’ E PROSPETTIVE Fratelli Della Robbia Dr.ssa Daniela Rafanelli U.O. Immunoematologia- ASL3 Pistoia 20/10/2012 Sigfrido Bartolini

2. CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTI VIT.K (VKA) • Warfarin emivita 36-42 ore • Acenocumarolo emivita 9 ore • Fenprocumone emivita 86 ore (non disponibile in italia) • rapido assorbimento intestinale • elevata biodisponibilita’ • legame con albumina • metabolismo epatico (citocromo p-450)

3. MECCANISMO DI AZIONE DEI FARMACI ANTI VIT.K (VKA) • I Fattori II, VII, IX, X richiedono la γ-carbossilazione per l’attività procoagulante • La γ-carbossilazione avviene ad opera della vit.K • I farmaci anti-vit.K (VKA) inducono una parziale carbossilazione con formazione di fattori a ridotto potenziale procoagulante (mancata adesione a superfici fosfolipidiche) • Anche le Proteine C ed S sono K-dipendenti e pertanto si riducono durante la terapia con VKA • (Si ricorda che il dosaggio di queste Proteine non è attendibile in corso di terapia con VKA)

4. FATTORI VITAMINA K-DIPENDENTI Fattori procoagulanti • Fattore II emivita 42-72 ore • Fattore VII emivita 4-6 ore • Fattore IX emivita 21-30 ore • Fattore X emivita 27-48 ore Anticoagulanti naturali • Proteina C emivita 9 ore • Proteina S emivita 60 ore

5. FATTORI GENETICI • L’enzima 2C9 del citocromo P-450 è responsabile del metabolismo ossidativo del warfarin • Un comune polimorfismo del gene codificante per tale enzima determina una ridotta eliminazione del farmaco, con minore fabbisogno e maggiore sensibilità al dicumarolico, aumentando il rischio emorragico • Le ultime LG ACCP 2012 raccomandano di non utilizzare routinariamente i test di farmacogenetica per la conduzione della terapia con VKA.

6. TERAPIA DI INDUZIONE TAO • Appare opportuno iniziare con Warfarin 5 mg/die (1c) e controllo INR in 4° giornata • Nei pazienti anziani ed epatopatici la dose iniziale può essere ridotta • Una dose di carico superiore (20-40mg) può risultare rischiosa: - rapida diminuzione della Prot.C, a breve emivita, non compensata dalla concomitante riduzione dei fattori della coagulazione vit.K dipendenti ad emivita più lunga (F II, IX, X) • Se usiamo Acenocumarolo ricordiamo che il rapporto con Warfarin è 1:2 ossia 2,5 mg di acenocumarolo valgono 5 mg di warfarin.

7. Effetto potenziante la TAO • Ac. Nicotinico • Amiodarone • Carbamazepina • Cafoxiti/cefazolina • Chinina/chinidina • Chinolonici • Cimetidina • Ciclosporina • Cirpofloxacina • Cloramfenicolo • Eritromicina • Etanolo • Fenobarbital • Fluconazolo • Fluoxetina • Fluvastatina • Glucagone • Ketoconazolo/itraconazolo/fluconazolo • Lovastatina • Metiltestosterone • Miconazolo (anche gel orale) • Neomicina • Ofloxacina • Omeprazolo • Ormoni tiroidei • Penicillina G • Propafenone • Propranololo • Sertralina • Simvastatina • Sulfamidici • Tetracicline • Tolbutamide • Tramadolo • Vaccino anti-influenzale

8. Erba di S. Giovanni Effetto inibente la TAO • Aloperidolo • Aminoglutemide • Atorvastatina • Clortalidone • Nicotina (smettere di fumare) • Cortisone (ACTH) • Propiltiouracile • Rifampicina • Spironolattone • Trazodone Nessun effetto sulla TAO • Pravastatina Ippocastano

9. Alimenti ed altro Effetto potenziante la TAO • Aglio • Angelica sinensis • Fermenti lattici • Ginseng • Ginkgo biloba • Ippocastano • Kava kava • Salvia • Vitamina A Effetto inibente la TAO • Cipolla verde • Erba di S. Giovanni • Prezzemolo • Semi di soia • Tè verde • Vitamina C Kava Kava Ginkgo Biloba

10. TAO IN GRAVIDANZA • I farmaci VKA passano la barriera placentare e possono dare: • Effetti teratogeni per tutto il primo trimestre (condrodisplasia, atrofia ottica,cataratta congenita, ritardo mentale) • Emorragie fetali, specie intracraniche, soprattutto durante le ultime settimane di gravidanza • Alterazioni ossee (da riduzione di osteocalcina) • In presenza di un test di gravidanza positivo occorre interrompere subito la TAO • Somministrare ENF o EBPM • La TAO può essere ripresa solo dopo il primo trimestre e fino alla 36° sett. quando viene sostituita dalla eparina fino al parto. • La TAO sarà ripresa di nuovo nel postpartum (dopo 4-5gg in caso di cesareo) • La TAO non è controindicata nell’allattamento

11. TAO IN GRAVIDANZA TERAPIA EPARINICA • ENF 7500-10000 U sc. x 2-3/die • EBPM 4000 U/die (profilassi secondaria) • EBPM 200 U/Kg sc /die (terapia del TEV) Considerando che il farmaco ha una ridotta emivita in gravidanza, almeno all’inizio del trattamento sembra preferibile la somministrazione ogni 12 ore rispetto a quella ogni 24 ore. ** Si consiglia di controllare la conta piastrinica dopo 10gg dall’inizio della terapia, per il rischio di piastrinopenia

12. TAO IN GRAVIDANZA Condizioni che richiedono TAO o Eparina in gravidanza • Donne già in TAO al momento del concepimento - portatrici di protesi valvolari meccaniche - cardiopatia emboligena e pregresso TE - recente (<6 mesi) TEV, avvenuto prima del concepimento - TEV recidivante • Donne con TE insorto in gravidanza - tromboembolismo venoso - trombosi arteriosa

13. FCSA 2008 Come comportarsi in caso di iperdosaggio(INR >4,5) • Iperdosaggio senza emorragia • INR < 5 ridurre la dose del 50% il 1° giorno e continuare a dose ridotta del 10-20% per altri 5-6 gg. Controllo INR a 7 gg 2) INR 5 - 6 sospendere TAO il 1° g e continuare con dose ridotta di 1,25-2 mg fino a controllo INR in 4-7°gg 3) INR > 6 sospendere TAO + 2mg (2 gocce) di Vit.K 1 x os; controllo INR il giorno dopo o quando possibile, riprendendo la TAO dal 2° g a dose ridotta di 1,5-2 mg • INR > 8 sospendere TAO per 3-5 mg (3-5 gocce) di Vit.K1 ** Per pazienti in Acenocumarolo può essere sufficiente la sola sospensione, altrimenti sospensione + Vit.K

14. Come comportarsi in caso di iperdosaggio (INR >4,5) e nelle emorragie • Emorragia minore senza iperdosaggio - ricercare possibili cause locali - mantenere INR nel range terapeutico o ridurlo se indicato dalla situazione clinica. B) Emorragia minore e iperdosaggio - ricondurre rapidamente l’INR al target terapeutico mediante gli interventi precedentemente citati C) Emorragia maggiore con/senza iperdosaggio - consigliare il ricovero in ospedale per il rapido “reverse” della terapia anticoagulante

15. Reverse dell’anticoagulazione da VKA Emorragia maggiore da eccesso di TAO Sospendere la TAO in corso Determinare INR Somministrare Vit.K1 (10mg/100 SF lentamente) Infondere CCP lentamente in bolo: se INR <2 20 U/Kg se INR 2-4 30 U/Kg se INR >4 50 U/Kg Controllare INR dopo 15’ dall’infusione e se >1,5 ripetere lo schema di terapia FCSA 2008

16. INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO A) Continuare la TAO • estrazioni dentarie semplici in assenza di infezione e di incisioni chirurgiche: emostatici locali, sutura dei bordi alveolari e sciacqui orali con soluzioni di ac. Tranexamico al 5%, 4-5 minuti ogni 6 ore per 5-6 giorni. • In caso di otturazione, ablazione tartaro ecc. non è necessario sospendere la terapia anticoagulante • E’ consigliabile controllare l’INR 1-2 gg prima dell’intervento per verificare che non sia fuori range • In caso di cure odontoiatriche che possano comportare emorragie è sufficiente ridurre o interrompere la terapia per 24 o 48 ore (a seconda dei risultati dell’ultimo prelievo) per ottenere valori di INR <2. • In caso di estrazioni multiple, flogosi importante, interventi estesi sul palato, implantologia endossea è da valutare la sostituzione della TAO con EBPM FCSA 2008

17. INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO • Continuare la TAO Per situazioni a basso rischio emorragico, con trauma dei tessuti superficiali e possibilità di attuare emostasi locale (pressione, antifibrinolitici,colla di fibrina): • punture e cateterismi di vene/arterie superficiali ( arteria femorale per Seldinger); • punture sternali; • biopsie cutanee, piccola chirurgia dermatologica, biopsie di mucose facilmente accessibili ed esplorabili (cavo orale, vagina), piccola chirurgia oculistica, cataratta con anestesia topica • esami endoscopici senza manovre chirurgiche (EGDS, Sigmoidoscopia, Colonscopia con/senza biopsia, ERCP diagnostica, cistoscopia) • Infiltrazioni in tessuti molli e articolari • Controllare tuttavia il giorno stesso o il precedente che l’INR sia in range • Qualora si preveda un rischio emorragico più elevato, si consiglia ridurre TAO fino a INR 1,5-2

18. INTERVENTI CHIRURGICI E MANOVRE INVASIVE IN CORSO DI TAO B) Sospendere la TAO e passare alla Bridging therapy Ciò è necessario quando si preveda un trauma di tessuti profondi, non facilmente accessibili a misure emostatiche locali: • chirurgia maggiore elettiva generale o specialistica; • punture esplorative di cavità (toracentesi, paracentesi, rachicentesi); • biopsie di tessuti profondi (fegato, rene, osso, TC ecoguidate) o di mucose (gastroenteriche, respiratorie, genitali) non accessibili ad una ispezione diretta; • Cataratta in caso di anestesia retrobulbare • Litotrissia • Cateterismo cardiaco e impianto di pace-maker o defibrillatore • anestesie peridurali. • Polipectomia, sfinterectomia endoscopica, dilatazione pneumatica, biopsie eco-guidate, trattamento di varici esofagee

19. BRIDGING THERAPY • Procedura A(rischio tromboembolico elevato) Prevede il bridging da TAO a eparina con dosi pari al 70% di quelle terapeutiche, ogni 12 o 24 ore • Procedura B (rischio tromboembolico basso-moderato) Prevede il passaggio da TAO a eparina a dosi profilattiche • Procedura C La TAO non viene sospesa e l’intervento/manovra invasiva va eseguito ad un INR 2-3

20. BRIDGING THERAPY • Pazienti a rischio tromboembolico elevato Protesi meccanica mitralica Protesi meccanica aortica non recente o associata a FA Protesi valvolare con pregresso TE arterioso FA e pregresso TE arterioso o valvulopatia mitralica TEV recente (< 1 mese) • Pazienti a rischio tromboembolico basso-moderato tutti gli altri pazienti

22. Bridging Therapy Pengo V et al. Circulation 2009,119,2920

23. STRATEGIA PER LA RIPRESA A DOMICILIO DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE Per il Medico Curante  Egr. Collega, Il / La Paziente _______________________________________________________ viene dimesso/a e continuerà la terapia con ___ ____________________ ancora per______________ giorni. Proponiamo il seguente schema di embricamento che adatterai eventualmente al tuo paziente :  8° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50% superiore a quella abituale  9° giorno __EBPM________ s.c. + Coumadin (o Sintrom) a una dose del 50% superiore a quella abituale  10°giorno ___EBPM_______s.c. + Coumadin (o Sintrom) alla dose abituale  11°giorno controllo INR Cordiali saluti, Il Medico

24. Le responsabilità legali Il controllo della TAO rappresenta un atto medico dal quale possono derivare danni, transitori o permanenti, al paziente anche in seguito ad una non corretta gestione del trattamento. In generale, ciascun medico dovrebbe mettersi nelle condizioni di poter dimostrare che il controllo della TAO viene eseguito in modo corretto, sulla base delle conoscenze più attuali derivanti dalla letteratura medica e dalle raccomandazioni delle autorità scientifiche e sanitarie. Ogni paziente deve avere una cartella clinica individuale in cui vengono registrati i dati dell’esame clinico iniziale, i successivi controlli clinici e di laboratorio con le prescrizioni della terapia e le convocazioni per i controlli successivi