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Régulation rénale de l’équilibre acido-basique

Régulation rénale de l’équilibre acido-basique. (Maurice Bichara, DR1 INSERM). Rein. Transports. Systêmes. Poumon. membranaires. tampons. Foie. Cellules. CO. 2. -. -. HCO. HCO. 3. 3. -. [HCO. ]. 3. -. OH. pHi. pHe = k. PCO. a. (7,10-7,50). (7,35-7,43). 2. H. O. +.

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Régulation rénale de l’équilibre acido-basique

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  1. Régulation rénale de l’équilibre acido-basique (Maurice Bichara, DR1 INSERM)

  2. Rein Transports Systêmes Poumon membranaires tampons Foie Cellules CO 2 - - HCO HCO 3 3 - [HCO ] 3 - OH pHi pHe = k . PCO a (7,10-7,50) (7,35-7,43) 2 H O + + 2 H H

  3. Na HCO 3 60-80 mmol/24h - + A H 60-80 mmol/24h Charge acide métabolique Secteur Secteur extracellulaire intracellulaire CO : 15-20000 mmol/24h 2 - + + - + - A H : 60-80 mmol/24h Na HCO H A 3 (H PO - H SO 3 4 2 4 H-anions organiques) CO H CO 2 2 3 + - Na + A

  4. Charge alcaline Sels Sucres Lipides métabolisme + - + Na - HCO Na - anions 3 + + métabolisables H - anions organiques + - K K - HCO 3 métabolisme poumon H O + CO 2 2 + Na - + - HCO H + 3 K + Na - anions + organiques K - urine HCO = < 5 meq chez l'homme 3 300 µeq chez le rat Anions [ S cations (Na+K+Ca+Mg+NH4) - S anions (Cl+HCO3+SO4+PO4)] organiques = 40 meq chez l'homme 2000 µeq chez le rat

  5. 2. Excrétion de la charge acide (accompagnée de la génération de nouveaux bicarbonates): • - ions H+ libres: négligeable (0.064 mmol/24h au maximum pour 2 l d’urine) • - acidité titrable: acides faibles non dissociés (20 mmol/24h) • - ammonium NH4+ (40 mmol/24h) : • (excrétion des ions H+ des acides forts dissociés: 2NH4+-SO4--) (HPO42-- + H+ H2PO4-) NH3 + H+ NH4+ Roles du rein: régulation de la concentration de bicarbonate extracellulaire 1. Réabsorption des bicarbonates filtrés, mais excrétion de la charge alcaline d’origine alimentaire (bicarbonate + sels d’anions organiques non métabolisés) Excrétion nette d’acide: (acidité titrable + NH4+) - (HCO3- + anions organiques)

  6. Lumière Absorption de bicarbonate (tout le long du néphron) Na+ Na+ HCO3- + H+ H+ + HCO3- Divers transporteurs Na+/H+ H+-ATPase H2CO3 H2CO3 AC AC CO2 H2O CO2 H2O (AC: anhydrase carbonique)

  7. Lumière Formation d’acidité titrable (tout le long du néphron) 2 Na+ Na+ Génération nouveau bicarbonate HPO4-- +H+ H+ + HCO3- HCO3- Na+/H+ H+-ATPase H2CO3 AC (AC: anhydrase carbonique) CO2 Na+ H2PO4- CO2 H2O

  8. Lumière Na+ Na+ Génération nouveau bicarbonate H2PO4- +NH4+ NH4+ + HCO3- HCO3- Na+/H+ NH4+ H2PO4- Glutamine Production de NH4+ (tubule proximal)

  9. Transport de HCO3- et NH4+ le long du néphron 75-80% HCO3- HCO3- NH4+ HCO3- NH4+ HCO3- HCO3- 15-20% Tubule proximal: - réabsorption de phosphate - transport d’anions organiques NH4+ NH4+ NH4+

  10. Tubule proximal Urine Sang Cellule H2O H2O + + CO2 CO2 CA II H2CO3 CA IV 1Na+ ATP H2CO3 NBC1 3HCO3- H+ H+ NHE3 HCO3- Na+ 3Na+ ATP 2K+ NaHCO3

  11. Adaptation du tubule proximal à l’acidose métabolique 1. Augmentation de NHE3 apical et de NBCe1 basolatéral - pH acide: mécanisme incertain - glucocorticoïdes: transcription des gènes - angiotensine II: probablement phosphorylation des protéines 2. Augmentation d’abondance d’anhydrase carbonique 3. Adaptation du transport de phosphate et des anions organiques

  12. Na+ NHE3, NHE2 H+ H+ V. H+-ATPase HCO3- K+ • Branche large ascendante de l’anse de Henle H+ NHE1 Na+ Cl- AE1, AE2 (AE3) HCO3- HCO3- NBCn1 Na+ Acidose métabolique: augmentation de l’expression (ARNm et protéine) de NHE3

  13. Sécrétion d’H+ et HCO3- dans les canaux collecteurs C. Tdist. C. TCN C.I. - C. Tdist: cellule tubulaire distale - C.TCN: cellule tubule connecteur - C.I.: cellule intercalaire a et b H+ H+ ou HCO3- C. Principale C. Intercalaires a et b H+ ou HCO3- Acidose métabolique: stimule la sécrétion d’H+ (H+-ATPase vacuolaire: nombre de C.I. a ; aldostérone) Alcalose métabolique: augmentation de la sérétion de HCO3- (nombre de C.I. b) C. Intercalaire a H+ C. Principale C. Intercalaire a H+ C. Principale

  14. Urine Cellule intercalaire a des canaux collecteurs Cellule Sang H2O CO2 CO2 H2O AC HCO3- AC kAE1 H2CO3 H2CO3 Cl- HCO3- K+ ATP Cl- H+ H+ H+ ATP NH3

  15. Urine Cellule intercalaire b des canaux collecteurs Cellule Sang H2O CO2 CO2 H2CO3 ATP HCO3- H+ Pendrin NH3 Cl- Cl-

  16. NH4+ I. Production et sécrétion de NH4+ NH4+ NH4+ /NH3 III. Sécrétion de NH4+/NH3 dans canaux collecteurs médullaires NH4+ /NH3 II. Absorption de NH4+ par la MTAL et accumulation dans la medullaire Transport de NH4+: trois étapes principales

  17. Glutamine NH3+ H+ NH4+ NH3 NH3 Gln GA Glu 3Na+ GDH ATP NH4+ NH4+ 2K+ kG NHE3 HCO3- Na+ Mal ATP K+ H+ H+ Mal NH4+ NHE3 OAA Na+ PEPCK HCO3- PEP Glucose Ammoniogénèse et sécrétion d’ammoniac dans le tubule proximal Urine Sang Cellule Mitochondrie

  18. Adaptation à l’acidose métabolique • 1. Augmentation de production de NH4+ par augmentation des ARNm: • Phosphoenolpyruvate carboxykinase:le pH acide augmente la transcription • Glutaminase mitochondriale: le pH acide augmente la stabilité de l’ARNm • (role de la protéine z-crystallin/NADPH: quinone reductase) • Role important des glucocorticoïdes qui stimulent la transcription de ces • gènes. 2. Augmentation de NHE3 apical

  19. Etat acid-base normal Acidose métabolique pH acide z-crystallin z-crystallin Pas de liaison liaison UUAAAAUA UUAAAAUA GA mRNA 3’ UTR GA mRNA 3’ UTR RNase UUAAAAUA UUAAAAUA dégradation augmentation 1/2 vie Stabilisation de l’ARNm de la glutaminase par z-crystallin/NADPH:quinone reductase

  20. NH4+ NH4+ /NH3 NH4+ /NH3 II. Absorption de NH4+ par la MTAL et accumulation dans la médullaire

  21. 3Na+ NH4+ ATP NH4+ NH4+ 2K+ (NH4+) K+ Na+ NHE1 NH4+ (H+) Na+ 2Cl- BSC1 NH4+ K+ NH4+ (K+) NH4+ KCC4 Cl- Cl- NH4+ NH4+ NHE3 Na+ Mécanismes de transport de NH4+ dans la MTAL Urine Cellule Sang

  22. Adaptation de la MTAL à l’acidose métabolique Augmentation de l’expression du cotransporteur Na+-K+(NH4+)-2Cl- (BSC1/NKCC2) : - le pH acide augmente la stabilité de l’ARNm: role de la protéine z-crystallin/NADPH: quinone reductase - role des glucocorticoïdes

  23. NH4+ /NH3 III. Sécrétion de NH4+/NH3 dans canaux collecteurs médullaires NH4+ /NH3

  24. NH4+ ATP 3Na+ NH4+ ? Na+ NH4+ K+ NKCC1 2 Cl- ATP NH4+ H+ ATP H+ H+ NH3 + NH3 NH4+ Transport de NH4+/NH3 dans les canaux collecteurs médullaires Cell Urine Blood Acidose métabolique: stimule la H+-ATPase vacuolaire et l’expression du NKCC1 Rôle des RhC- et RhB-Glycoproteines ?

  25. Un pH élevé facilite la dissociation de NH4+ K+ NH4+ H+ ATP-ase Am1 Am2 Am3 pKa < 6 NH3 NH3 K+ H+ NH4+ Un pH bas facilite la formation de NH4+ Transport d’ammoniac par les protéines Amt/MEP/Rh (S. Khademi et al. Science 305:1587-1594, 2004) AmtB est un canal NH3 Membrane (N. Bakouh et al. J. Biol. Chem. 279:15975-15983, 2004)

  26. C.I. C. TCN C. Principale C. Intercalaire C. Intercalaire a C. Principale C. Intercalaire a C. Principale D. Eladari et al., and F. Quentin et al. J. Am. Soc. Nephrol. 13:1999, 2002; 14:545, 2003 RhCG RhBG Cortex Medullaire RhCG and RhBG: - régulent les activités d’autres transporteurs d’H+ et HCO3- - pourraient contribuer à la sécrétion de NH3 couplée à la sécrétion d’H+

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