850 likes | 973 Views
Tumor immunit ás, Transzplantáció, Terhesség T úlérzékenység. Dr. Falus András egyetemi tanár. protoon k og ének. tumor s z uppress z or g é ne k. egészséges állapot. Mut ációk. tumor s z uppress z or g ének ( eg. p53). protoon k og én e k. o n k og ének ( eg. ras ). v í rus. tumor.
E N D
Tumorimmunitás, Transzplantáció, Terhesség Túlérzékenység Dr. Falus András egyetemi tanár
protoonkogének tumor szuppresszor gének egészséges állapot
Mutációk tumor szuppresszor gének (eg. p53) protoonkogének onkogének (eg. ras) vírus tumor
Tumorok 1. Carcinoma (ectodermális vagy entodermális) 2. Sarcoma (mesodermális) 3. Leukemia (csontvelői hematopoieticus sejtekből kiinduló izolált sejtes tumor) 4. Lymphoma (szolid tumor, lymphoid eredetű)
Megnőtt osztódási ráta megmenekülés az apoptózistól A differenciálódás hiánya Az öregedés hiánya Normális sejt Tumorsejt
Tumor antigének Differenciációs Ag pl. CEA, AFP Tumor-specifikus (TSA) (pl. melanoma Ag) Tumor cell Virális Ag pl. HTLV-1, EBV, HepB, HPV Tumor-asszociált (TAA) (pl. CALLA)
Tumor ellenes immunválasz 1 CTL tumor tumor sejt
1. Tumor elleni citotoxikus T-sejt válasz Citotoxikus T sejt tüdőráksejteken
Apoptosis Normál sejt Apoptotikus sejt
Tumor ellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas tumor tumor sejt
Tumorellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas TNF- tumor tumor sejt
Tumorellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas TNF- tumor NK 2 KIR tumor sejt (killing inhibitor receptor MHC I-et ismeri fel)
Tumorellenes immunválasz 1 FasL CTL Fas TNF- tumor NK 2 KIR tumor O2gyökök enzimek TNF- makrofág 3 3
TNF Fertőzéseket követően egyes tumorok növekedése lassul Streptococcus pyogenes baktérium közvetlenül a tumorba Első betege 16 éve fiú, nagy hasi tumorral, melyet négynaponta infiltrált. A fiú meggyógyult, esetét publikálta. Coley WB. Annals of Surgery 1891;14:199-200 Roger, G.H. Séances et Mém Soc de Biol Paris 1890;2:573-580 1975: TNF Carswell EA Proc Natl Acad Sci U S A. 1975 Sep;72(9):3666-70. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. 1985: TNF és cachectin azonos Beutler B Nature. 1985 Aug 8-14;316(6028):552-4. Identity of tumour necrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin.
Tumor túlélési mechanizmusok Anti-tumor immune response 1 1 FasL CTL Fas vedlés 2 TNF- FasL tumor NK 2 KIR tumor 3 O2gyökök enzimek TNF- TGF- fokozó antitestek MHC hiánya makrofág 3 4 3 5
Fizikai barrierek A tumorsejt által termelt faktorok fizikailag szigetelik a tumort az immunrendszertől Pl. véralvadási faktorokra kialakuló fibrinháló takarja el: az immunsejtek nem látják a célpontot
Blokkoló antitestek • 1. Elfedik a Tc elől az antigéneket • 2. Indukálják a fagocitózist : antigénszegény tumorvariánsok kialakulását segítik tu
Tumor terápia 1. Kemoterápia (citosztatikus kezelés) Sugárkezelés 2. TIL (tumor infiltráló lymphocyták) in vitro IL-2 stimuláció LAK sejtek visszaoltása (lymphokine activated killers) 3. Citokin terápia (IFN-, IL-2)
Tumor terápia (2) Antitest terápia: “bűvös lövedékek” (toxin, izotóp konjugátumok) Dendritikus sejtek transfektálása B7-tel, a tumor sejtek transzfektálása IL-4-gyel, GMCSF-fel tumor
Tumor terápia Genomikai predikció-MHC- peptid kapcsolódás
Ugyanazon személyen belül Egypetéjű ikrek Fajok között Egyazon faj különböző egyedei között
Host versus graft reakció T sejtek (CD4, CD8), makrofágok, NK sejtek Hiperakut, komplement-inhibítorokkal gátolható Vasculáris Krónikus
GRAFT KILÖKŐDÉS (REJEKCIÓ) (hyperacute, acute, chronic) • MHC • Minor H antigének (bármely polimorf fehérje)
HLA-B27 HLA-C3 HLA-C1 HLA-B12 HLA-A1 HLA-A3 HLA-DR4 HLA-DQ3 HLA-DR2 HLA-DQ2 HLA-DP3 HLA-DP4 Immunszuppresszió – CSA Graft immunogenitás csökkentése
Immunológiai változások terhesség alatt Treg sejtek HLA-G TH2 eltolódás Blokkoló antitestek(aszimmetrikus, védő) PIBF Prosztagl. Ind. blokk faktor IL-10 NK CD8+ cells hCG: immunoszupresszív Magzati trophoblast sejtek MHC expressziója felismerhető az anyai T sejtek számára. HLA-G MHC-I szerű, nem polimorf
+ negatív feedback B sejteken
NEGATÍV KOSTIMULÁCIÓ IgG FcR B-sejt Osztódás megáll Fc-receptor antigén Antitest-feedback
Túlérzékenységi reakciók Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
Túlérzékenységi reakciók (I-IV) I. Azonnali típusú, percek alatt kialakul (IgE közvetíti) II. Sejtfelszínhez kötött IgG által közvetített, 4-6 óra III. Szolubilis antigén-IgG komplexek (immunkomplexek) által közvetített, 2-8 óra IV. Késői típusú, 2-3 nap, T sejtek (Th1, néha Tc, Th2) által közvetített
I. Típusú túlérzékenységi reakció (azonnali) • perceken belül • IgE közvetíti
Az antigénnel történő első találkozás IgE IgE IL-4, IL- 13 hízósejt, bazofil FcRI receptor (IgE)
IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz
IgE-FcRI keresztkötése az antigén által a bazofilek és hízósejtek felszínén Hisztamin és lipid mediátorok citokinek ér és simaizom: azonnali válasz gyulladás: késői válasz
Szisztémás anafilaxis: ha az Ag bejut az érpályába vagy gyorsan felszívódik és eléri az érpályát (az érközeli kötőszöveti hízósejtek testszerte aktiválódnak)
Anafilaxiás sokk: általános érfal permeabilitás, vérnyomás, légútak összehúzódása