1 / 10

Axl homology modeling

Axl homology modeling. Mgr. Juraj Dobiaš. Mollard , A.; Warner, S. L.; Call, L. T.; Wade, M. L.; Bearss , J. J.; Verma, A.; Sharma, S.; Vankayalapati , H.; Bearss , D. J. ACS Med. Chem. Lett . 2, 2011 , 907 – 912. Modelovanie prote ínov.

signa
Download Presentation

Axl homology modeling

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Axl homology modeling Mgr. Juraj Dobiaš Mollard, A.; Warner, S. L.; Call, L. T.; Wade, M. L.; Bearss, J. J.; Verma, A.; Sharma, S.; Vankayalapati, H.; Bearss, D. J. ACS Med. Chem. Lett. 2, 2011, 907 – 912.

  2. Modelovanieproteínov • štrukúra určuje vlastnosti proteínu, predikcie medzimolekulových interakcii • najdostupnejšia experimentálna informácia – primárna sekvencia • náročný výpočet energie systému – aproximácie • stupne voľnosti, energetická hyperplocha • Východisko: využitie vyriešených štruktúr ako templátov

  3. Sekvencia a hľadanie templátov

  4. Validatácia • Local enviroment • Planarita peptidovej väzby • Väzbové dĺžky, uhly • Dokovaním známych inhibítorov Ramachandran plot

  5. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Series of Novel AXL Kinase Inhibitors • Hologický model – Mer, c-Met, • Dokovanie knižnice vlastných látok a biologické testovanie: Lead skelet • metylén – 0.75 µM • morfolín > 10 µM – “lack of desolvation” • metylamín + N-metylpiperidín – 0.42 µM – stabilita, toxicita 33, 44 µM 2 - 6 µM

  6. Prvotné SAR na pyrimidíne • Kľúčová pozícia • Skúšali rôzne elektrón akceptorné skupiny – malý progres • Preto SAR 5 pozície – bez úspechu – málo miesta

  7. Sulfón amidove inhibítory • „Scafold hopping“ • Chelatácia Mg2+ • Validácia modelu – korelácia • Väčšia in vivo aktivita – iný cieľ

  8. Selektivita • Pokusy o vynútenie selektivity voči aurorám: • Zavedenie lipofilných skupín do blízkosti gatekeeper-u (Axl Pro, Aurora Glu) - málo miesta – strata Axl inhibičnej aktivity • Zámena N-dimetyl za lipofilnejší pyrolidinyl alebo N-cyklopropyl – slabé zvýšenie Axl aktivity, Aurora bez zmeny • Priame spojenie - bez zmeny selektivity • Metylácia amínového linkeru – strata aktivity – konformácia • Meta substitúcia – strata aktivity

  9. Záver • Vytvorili funkčný homologický model. • Našli novú lead štruktúru. • Zavedením sulfónamidovej skupiny získali nanomolárne inhibítory. • Inhibítory vykazujú značnú neselektivitu, najmä voči Aurore TK. • Pracujú na vývoji nových selektívnejších inhibítorov. 27 nM

More Related