Abiraterone et cancers de la prostate I er MACA Société Française de Cancérologie Privé

1. Abiraterone et cancers de la prostateIer MACASociété Française de Cancérologie Privé Stéphane OUDARD, Oncologie Médicale Hôpital Georges Pompidou Georges, Paris Université René Descartes, Paris 5, France

2. Evolution des nouveaux traitements dans le cancer de la prostate résistant à la castration Docetaxel Cabazitaxel ZoledronicAcid Sipuleucel-T Mitoxantrone 19961997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012 Symptombenefit SREbenefit Overallsurvivalbenefit+/-symptom/SREbenefit Denosumab AbirateroneAcetate Radium-223 MDV-3100

3. Prostate: un cancer hormono-dépendant Dans le cancer de la prostate Les cellules du cancer de la prostate ont besoin des ANDROGÈNESet de L’ACTIVATION DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES ANDROGÈNESpour proliférer et se développer. Vis et Schröder. B J U International 2009; 104: 438-48

4. Les besoins non satisfaits dans le cancer de la prostate avancé hormono-résistant Chemotherapy acétated’abiratérone Volume tumoral et activité REMARQUE : Ce diagramme représente une progression typique de la maladie. Certains patients présentent des métastases lors du diagnostic, et leur maladie est hormono-sensible.

5. Traitement à visée hormonale du cancer de la prostate Extratumoral Intratumoral Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

6. Mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate Analyse quantitative de l’expression des récepteurs des Androgènes dans les cancers de la Prostate récidivants (■) et dans l’hypertrophie bénigne de la Prostate (■) Taux d’Androgènes tissulaires dans les cancers de la Prostate récidivants(■) et dans l’hypertrophie bénigne de la Prostate (■) • Maintien, dans la cellule tumorale, d’une voie de signalisationA-AR fonctionnelle • Maintien d’une très grande sensibilité de la cellule tumorale aux taux d’Androgènes résiduels intra-tissulaires • LA RÉSISTANCE À LA CASTRATION EST DONC UN PHÉNOMÈNE INTRACELLULAIRE TUMORAL Mohler et al., Clin Cancer Res 2004; 10(2):440-448

7. Concept et mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration • Surexpression des AR • Modifications des AR (mutations…) • Augmentation du co-activateur (GTF) • Activation parallèle du complexe ligand/AR/co-activateur • Augmentation des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

8. Inhibiteur oral et irréversible de CYP17 (P450c17) 17a–hydroxylase C17,20-lyase Bloque la production de testostérone dans les testicules, les glandes surrénaliennes et la tumeur L’acétate d’abiraterone 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene MW = 391.55 Barrie SE et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 1994

9. Abiraterone : Inhibition irréversible de CYP17 Low-dose steroid replacement decreases ACTHand minimizes mineralocorticoid-related toxicity Cholesterol Desmolase Pregnenolone Progesterone Deoxy-corticosterone Corticosterone Aldosterone CYP1717αhydroxilase 17α-OH-Pregnenolone ACTH x6reducedby low-dosesteroids 17α-OH-Progesterone 17-Deoxy-corticol Cortisol CYP17C17, 20-lyase 5α-reductase DHEA Androstenedione Testosterone DHT CYP19: aromatase Estradiol Inhibits testosterone production in testis, adrenal glands and prostate Attard et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26: 4563-71

10. Schéma de l’étude COU-AA-301 Étude multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase 3 (147 sites dans 13 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada) • 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif • Échec d’une ou deux chimiothérapies, dont l’une à base de docétaxel • Randomisation 2:1 • Stratification par : • Statut de performance ECOG (0-1 contre 2) • Douleur maximale au cours des 24 heures précédentes (BPI abrégé ; 0-3 [absente] contre 4-10 [présente]) • Chimiothérapie antérieure (1 contre 2) • Type de progression (PSA uniquement contre progression radiographique avec ou sans progression du PSA) TRA I TER JUSQU ’ À PROGRESS I ON Acétate d’abiratérone1 000 mg une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour Placebo une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour Critère principal : Survie globale (OS) (amélioration de 25 % ; RR : 0,8) de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) De Bono N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005

11. Caractéristiques démographiques initiales COUGAR 301 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

12. COUGAR 301 : Survie globale analyse finale 100 HR (CI 95% CI) : 0,74 (0,64-0,86) p < 0,0001 • Durée médiane du suivi : 20,2 mois • Durée médiane traitement : 8 mois avec AA+P vs 4 mois avec placebo+P 80 OS médiane AA + Pred (95% CI) :15,8 mois (14,8-17,0) 60 Survie (%) 40 OS médiane placebo + Pred (95% CI) : 11,2 mois (10,4-13,1) 20 AA Placebo 0 6 12 18 24 30 0 Délai avant décès (mois) AA+P Placebo+P 797 398 657 306 473 183 273 100 15 6 0 0 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

13. Le bénéfice de survie observé avec l’AA est constant pour la majorité des sous-groupes Médiane (mois) Sous-groupe AA+P Placebo+P Variable HR 95% CI Tous les sujets (0,64-0,86) TOUS 15,8 11,2 0,74 (0,63-0,86) ECOG initial 0-1 17 12,3 0,74 (0,50-1,17) 2 7,3 7 0,77 (0,56-0,85) < 4 0,69 BPI initial 18,4 13,9 (0,63-0,96) ≥ 4 13,3 9,3 0,78 Nbre de chimio précédentes (0,59-0,85) 1 17,1 11,7 0,71 (0,61-1,03) 2 14,2 10,4 0,80 Type de progression PSA seulement (0,47-0,84) 0,63 18,3 13,6 Radiographique (0,65-0,93) 14,8 10,5 0,78 Age, ans (0,53-0,91) < 65 15 11,2 0,69 (0,63-0,90) ≥ 65 16,2 11,1 0,76 (0,48-0,85) ≥ 75 0,64 15,6 9,3 Pathologie viscérale à l’entrée (0,59-1,05) OUI 12,9 8,3 0,79 (0,58-0,82) NON 17,1 12,3 0,69 (0,53-0,79) PSA initial supérieur à médiane OUI 13,6 8,8 0,65 (0,63-0,99) 0,79 NON 18,2 15,3 (0,63-0,93) LDH initial supérieur à médiane OUI 10,4 8 0,77 (0,59-0,96) NON 20,8 18 0,75 (0,50-0,74) ALK-P initiale supérieure à médiane OUI 12,4 8,1 0,60 (0,69-1,12) 18 0,88 NON 19,5 Région (0,56-0,83) N.A. 16,4 11,1 0,68 (0,64-1,00) Autre 15,1 11,5 0,80 0,5 0,75 1 1,5 En faveur deAA En faveur duplacebo de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

14. Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size ECOG 0-1 ECOG 2 (10% of patients) 100 100 Abiraterone: 17 months 80 80 Abiraterone: 7.3 months 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 Placebo: 12.3 months Placebo: 7 months 20 20 AA Placebo AA Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) 715 353 608 281 452 174 263 97 14 6 0 0 82 45 49 25 21 9 10 3 1 0 0 0 Median OS – AA vs. Placebo ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86) ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

15. Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Pain at Study Entry Pain(0-3 [absent]) Pain(4-10 [present]) 100 100 80 80 Abiraterone: 13.3 months Abiraterone: 18.4 months 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 Placebo: 13.9 months Placebo: 9.3 months 20 20 AA Placebo AA Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) 440 219 382 181 293 118 186 65 9 3 0 0 357 179 275 125 180 65 87 35 6 3 0 0 Median OS – AA vs. Placebo Pain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85) Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

16. Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry 1 Prior Line of Chemotherapy 2 Prior Lines of Chemotherapy 100 100 80 80 Abiraterone: 14.2 months Abiraterone: 17.1 months Placebo: 11.7 months Placebo: 10.4 months 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 20 20 AA Placebo AA Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) 557 275 467 214 348 130 210 72 9 5 0 0 240 123 190 92 125 53 63 28 6 1 0 0 Median OS – AA vs. Placebo 1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85) 2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

17. Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Visceral Disease at Study Entry Without Visceral Disease With Visceral Disease 100 100 80 80 Abiraterone: 12.9 months Abiraterone: 17.1 months 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 Placebo: 12.3 months Placebo: 8.3 months 20 20 AA Placebo AA Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) 544 299 466 242 345 146 202 78 15 5 0 0 253 99 191 64 128 37 71 22 0 1 0 0 Median OS – AA vs. Placebo: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82) With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

18. Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry PSA Only Radiographic 100 100 80 80 Abiraterone: 14.8 months Abiraterone: 18.3 months 60 60 Survival (%) Survival (%) 40 40 Placebo: 13.6 months Placebo: 10.5 months 20 20 AA Placebo AA Placebo 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Time to Death (Months) Time to Death (Months) 238 125 205 100 155 66 96 39 5 3 0 0 559 273 452 206 318 117 177 61 10 3 0 0 Median OS – AA vs. Placebo: PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84) Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

19. Bénéfice de survie observé avec l’AA dans tous les groupes d’âge < 65 ans ≥ 75 ans ≥ 65 ans 100 100 100 80 80 80 Abiratérone+P : 16,2 mois Abiratérone+P : 15,6 mois Abiratérone +P: 15,0 mois 60 60 60 Survie (%) Survie (%) Survie (%) Placebo+P : 11,2 mois Placebo+P : 11,1 mois Placebo+P : 9,3 mois 40 40 40 20 20 20 AA+P Placebo+P AA+P Placebo+P AA+P Placebo+P 0 0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Délai avant décès (mois) Délai avant décès (mois) Délai avant décès (mois) 232 119 183 88 137 55 75 22 2 0 0 0 565 278 474 218 336 128 198 78 13 6 0 0 220 111 180 82 131 44 76 27 6 4 0 0 OS médiane – AA+P contre Placebo+P : < 65 ans : 15,0 contre 11,2 mois (HR=0,69 ; 95% CI : 0,53-0,91) ≥ 65 ans : 16,2 contre 11,1 mois (HR=0,76 ; 95% CI : 0,63-0,90) ≥ 75 ans : 15,6 contre 9,3 mois (HR=0,64 ; 95% CI : 0,48-0,85) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (présentation orale)

20. COUGAR 301 : Réponse PSA confirmée p < 0,0001 38,5 p < 0,0001 29,5 Taux de réponse du PSA (%) 10,1 5,5 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

21. COUGAR 301 : Tolérance Abiraterone de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

22. AA-301: Abiraterone Plus Prednisone améliore les symptômes osseux • Evaluation des symptômes osseux parmi les patients traités par abiraterone plus prednisone comparé à prednisone plus placebo. • Questionnaire BPI à baseline, J.15 du cycle 1 puis J.1 des cycles suivants. * SRE : fracture pathologique, compression médullaire, irradiation palliative, chirurgie Logothetis ASCO 2011 abstract 4520, présentation orale

23. Evaluation de la Qualité de vie FACT-P AA + prednisone (n = 797) Placebo + prednisone (n = 398) * p < 0,001 † p < 0,05 70 * p = 0,284 60 † * * 50 * † * 40 Patients avec amélioration (%) 30 20 10 48 54 39 28 58 40 32 46 28 54 41 48 44 33 46 25 0 PCS TOI FACT-G Score Total WB physique WB fonctionnel WB émotionnel WB social/familial Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

24. FACT-P : Les scores moyens ajustés au cours du temps sont en faveur du bras AA AA+ prednisone Placebo + prednisone p < 0.0001 Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

25. COU-AA-301 : Efficacité de l’Abiraterone en fonction du niveau de castration de la testosterone Dichotomize Androgens by Median High Hormones (HH) – Above Median Low Hormones (LH) - Below Median Explore effects of these levels in Univariate and Multivariate Analysis Determine the Hazard Ratio for Overall Survival based on HH vs LH Ryan C et al Proc AACR 2012

26. Cougar 301 : Distribution du taux d’Androgène en Baseline Although eligibility criterion for serum testosterone levels was <50 ng/dL, most patients had <15 ng/dL Eligibility Cutoff 30 50 25 40 Median residual level of testosterone = 5 ngdL 20 30 Patients (%) Patients (%) 15 20 10 10 5 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 10 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230 250 270 290 310 Testosterone (ng/dL) Androstenedione (ng/dL) 35 30 25 20 Patients (%) 15 10 5 0 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195 210 225 DHEA (µg/dL) Ryan C et al Proc AACR 2012

27. OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in AA + P and Placebo + P Arms: Testosterone Median OS (mos) 1.00 AA + P; HH 17.8 PL + P; HH 15.8 AA + P; LH 13.6 PL + P; LH 9.3 0.75 Survival (%) 0.50 0.25 0.00 0 5 10 15 20 25 30 Time to Death (Months) Ryan C et al Proc AACR 2012 HH, high hormone; LH, low hormone; PL, placebo.

28. OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in Both AA + P and Placebo + P Arms: Greatest Benefit With AA in HH Group Treatment Effects Prognostic Value Predictive Value T, testosterone; A4, androstenedione. Ryan C et al Proc AACR 2012

29. Conclusions COU-AA-301 (1) • Avec un suivi prolongé, augmentation de la SURVIE GLOBALE chez les patients avec mCRPC dont la maladie avait progressé après le docetaxel • OS médiane a augmenté de 3,8 à 4,6 mois • Réduction du risque de décès de 26 % (HR = 0,74) • Le bénéfice de survie observé dans la plupart des sous-groupes de patients (sauf Gleason 8-10) • Le bénéfice clinique maintenu dans les sous-groupes difficiles à traiter • Patients plus âgés et Patients avec maladie viscérale

30. Conclusions COU-AA-301 (2) • Toxicité acceptable avec suivi plus prolongé • AE les plus fréquents de l’AA ont été : • la rétention liquidienne • l’hypokaliémie • les anomalies de LFT • l’hypertension • AE gérables même chez les patients âgés • L’inhibition de la biosynthèse persistante des androgènes et de la signalisation médiée par les AR obtenue avec l’AA améliore la survie et confirme à nouveau le bénéfice de l’AA chez les patients avec mCRPC

31. Schéma de l’étude COU-AA-302 Étude internationale, multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle de phase III TRA I TER JUSQU’À UNE PROGRESS ION • 1 000 patients atteints de CPRC métastatique asymptomatiques ou légèrement symptomatiques • Naïfs à la chimiothérapie • Randomisation 2:1 • Stratifiés par : statut de performance ECOG (0 contre 1) Acétate d’abiratérone1 000 mg une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour Placebo une fois par jour Prednisone 5 mg deux fois par jour Critère principal : Amélioration de 50 % de la survie sans progression radiologique et amélioration de 25 % de la survie globale ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00887198

32. De nouvelles molécules dans le cancer de la prostate pour nos patients • Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351:1502. de Bono. Lancet. 2010;376:1147 3. Kantoff et al. N Engl J Med. 2010;363:411. 4. de Bono. N Engl J Med. 2011;364:1995. 5. Parker C ESMO 2011

33. Paysage thérapeutique dans le cancer de la prostate : Questions en suspens Could abiraterone and cabazitaxel move earlier in the timeline? Will other vaccines fit in this niche (Prostvac)? Could combinations supplant docetaxel alone? M+ 2nd line M+ 1st line Asymptomatic pts Docetaxel Cabazitaxel Sipuleucel-T Denosumab Abiraterone Alpharadine Ac Zoledronique Could biomarkers individualize therapy for the agents? Will others agents complete in this space?