SISTEMA RESPIRATORIO

R SISTEMA RESPIRATORIO

R06A ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO • R06AA ETERI AMINOALCHILICI • Difenidramina • R06AB ALCHILAMINE SOSTITUITE • Desclorfeniramina • Dimetindene • Clorfenamina • R06AC ETILENDIAMINE SOSTITUITE • Tonzilamina • R06AD DERIVATI FENOTIAZINICI • Prometazina • R06AE DERIVATI PIPERAZINICI • Oxatomide • Cetirizina • Levocetirizina

ANTISTAMINICI DI II° GENERAZIONE

Ketotifene • Anti-H1 • Anti-degranulazione mastociti • Anti-leukotrieni • Inibitore PDE

R.SISTEMA RESPIRATORIO • R01. PREPARATI RINOLOGICI • R03. ANTIASMATICI • R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO • R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO • R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

L’esposizione all’antigene provoca la sintesi di IgE che si legano ai mastociti nella mucosa delle vie respiratorie. In seguito alla riesposizione all’antigene, l’inte-razione antigene-anticorpo sulla superficie dei mastociti stimola la liberazione dei mediatori dell’anafilassi. Tali composti provocano contrazione della muscolatura liscia bronchiale, con conseguente immediata diminuzione di FEV1. La riesposizione all’antigene provoca anche la sintesi e rilascio di una serie di citochine che a loro volta, richiamano e attivano eosinofili e neutrofili che producono proteina cationica degli eosinofili, proteina basica maggiore (MBP), proteasi e fattore attivante le piastrine (PAF). Tali mediatori provocano edema, ipersecrezione mucosa, contrazione della muscolatura liscia ed aumentata reattività bronchiale associata con la risposta asmatica tardiva, indicata da una riduzione del FEV1, 2-8 h dopo l’esposizione. Modello concettuale della immunopatogenesi dell’asma

Rappresentazione schematica di sezione trasversale di un bronchiolo che mostra i cambiamenti riscontrati nei casi di grave asma cronica.

Le due fasi dell’asma sono dimostrate dalle variazioni di volume di espirazione forzata in 1 sec (FEV1) dopo l’inalazione di polline di erba da parte di un soggetto allergico

CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ DELL’ASMA SULLA BASE DELLE MANIFASTAZIONI CLINICHE

FARMACI DI FONDO: Servono per ottenere e mantenere il controllo dell’asma persistente e devono essere assunti quotidianamente e per un lungo periodo di tempo. Essi comprendono: • Glucocorticoidi per via inalatoria • Glucocorticoidi sistemici • Teofillina a lento rilascio • I b2-agonisti a lunga durata d’azione per via inalatoria e orale • Antileucotrieni • Risparmiatori di steroidi per via sistemica FARMACI SINTOMATICI: Servono per alleviare le broncocostrizioni e i sintomi acuti che le accompagnano. Essi comprendono: • I b2-agonisti per via inalatoria ad azione rapida • Glucocorticoidi sistemici • Gli anticolinergici per via inalatoria • Teofillina a breve durata d’azione • I b2-agonisti orali a breve durata d’azione

TRATTAMENTO DELL’ASMA NEGLI ADULTI SECONDO LA CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ

R03A. ADRENERGICI PER AEREOSOL • R03AC AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI b2-ADRENERGICI • Salbutamolo • Terbutalina • Fenoterolo • Salmeterolo • Formoterolo • Clenbuterolo • Procaterolo

Agonisti b-adrenergici per inalazione

MECCANISMO D’AZIONE DEI b2-ADRENERGICI I b2-agonisti si legano ai loro rispettivi recettori determinando a livello del 5° e 6° dominio transmembranario una modificazione conformazionale in seguito alla quale si ha l’attivazione delle proteine G stimolatrici (Gs), costituite da 3 subunità (a, b e g). Queste possono attivare direttamente i maxicanali di potassio Ca2+ dipendenti, o stimolare l’adenilato ciclasi (AC), facendo aumentare la concentrazione di AMPc intracellulare. L’AMPc determina l’attivazione di una proteinchinasi A (PKA) e di una proteinchinasi G (PKG), che fosforilano numerosi substrati, i quali a loro volta attivano e modulano diverse risposte cellulari ed in particolare il rilasciamento della muscolatura bronchiale. PI= fosfoinositidi di membrana; MLCK= chinasi della catena leggera della miosina.

MECCANISMI MOLECOLARI DEGLI EFFETTI DEGLI AGONISTI b-ADRENERGICI SULLE CELLULE MUSCOLARI LISCIE DELLE VIE RESPIRATORIE. La stimolazione del recettore beta attiva l’adenililciclasi (AC) attraverso Gs. I recettori muscarinici (M) hanno effetti opposti sull’adenililciclasi (Gi).

b2-ADRENERGICI COME FARMACI DI FONDO: • b2-adrenergici per via inalatoria a lunga durata d’azione (salmeterolo e formoterolo) • b2-adrenergici orali a lunga durata d’azione (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo o terbutalina) • b2-ADRENERGICI COME FARMACI SINTOMATICI: • b2-adrenergici per via inalatoria a rapida insorgenza d’azione (terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, salmeterolo e formoterolo) • b2-adrenergici orali a breve durata d’azione (salbutamolo). Consigliati in quei pazienti che non sono in grado di usare i farmaci per via inalatoria.

USO CLINICO DEGLI AGONISTI b2-ADRENERGICI • I farmaci a breve durata d’azione (salbutamolo o terbutalina, solitamente somministrati per via inalatoria) per prevenire o trattare la dispnea nei pazienti con malattia ostruttiva reversibile delle vie respiratorie. • Il salmeterolo (broncodilatatore a lunga durata d’azione) per prevenire il broncospasmo (ad es. la notte o durante un’attività fisica) nei pazienti che richiedono terapia broncodilatatrice prolungata.

AGONISTI b2-ADRENERGICI: REAZIONI AVVERSE • La terapia con tali farmaci per via orale provoca reazioni avverse più marcate rispetto a quella per via inalatoria. • Stimolazione cardiovascolare (tachicardia, extrasistoli, anche per attivazione simpatica riflessa), tremori muscolari, ipopotassemia. • Trattamento continuo con b2-agonisti per via inalatoria: desensibilizzazione (tolleranza, minore sensibilizzazione) forse a causa della down-regulation dei recettori.

R03BB ANTICOLINERGICI • Ipratropio bromuro • Ossitropio bromuro • Tiotropio bromuro Azione su M1, M3, M2

USO CLINICO DELL’IPRATROPIO BROMURO (ANTICOLINERGICO) • In associazione con gli agonisti b2-adrenergici e con gli steroidi quando questi da soli non sono in grado di controllare l’asma. • Come broncodilatatore in alcuni casi di bronchite cronica, e nel broncospasmo provocato dagli antagonisti dei recettori b2-adrenergici. • BCPO

R03D ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO • R03DA DERIVATI XANTINICI • Diprofillina • Teofillina • Aminofillina • Bamifillina • Doxofillina • R03DC ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI • Zafirlukast • Montelukast

TEOFILLINA: MECCANISMO D’AZIONE • MECCANISMO BRONCODILATANTE (DIRETTO): • Inibizione della fosfodiesterasi (PDE4). • Antagonismo del recettore per l‘adenosina. • Secrezione di adrenalina. • Effetti sul trasporto intracellulare di calcio. • MECCANISMO NON BRONCODILATANTE: • Aumentata secrezione di interleuchina-10 (IL-10). • Immunomodulazione.

USO CLINICO DELLA TEOFILLINA • Come farmaco di seconda scelta, in aggiunta agli steroidi, nei pazienti in cui l’asma non risponde adeguatamente agli agonisti beta2-adrenergici. • Endovena nell’asma severa acuta. • Per ridurre i sintomi della malattia polmonare ostruttiva cronica.

R03BANTIASMATICI: CORTICOSTEROIDI, PARASIMPATICOLITICI • R03BA GLICOCORTICOIDI • Beclometasone • Budesonide • Flunisolide • Fluticasone • R03BB ANTICOLINERGICI • Ipratropio bromuro • Ossitropio bromuro • Tiotropiobromuro • R03BC SOSTANZE ANTIALLERGICHE, ESCLUSI I CORTICOSTEROIDI • Cromoglicato sodico • Nedocromile

MECCANISMO D’AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

SCHEMA SEMPLIFICATO DELL’ATTIVAZIONE DEL RECETTORE DEI GLUCOCORTIOCIDI. In seguito al legame al C terminale del glucocorticoide (GC) uno degli eventi chiave è rappresentato dal distacco di due molecole di Hsp90 ed alla conseguente attivazione del recettore che può traslocare al nucleo. GCbd= Glucorticoid binding domain

CINETICA DI UN GLUCOCORTICOIDE SOMMINISTRATO PER VIA INALATORIA

CARATTERISTICHE DI PK • Emivita (es. fluticasone) • Coniugazione con lipidi (es. budesonide) • Legame proteine plasmatiche (es. fluticasone) • Tropismo tissutale (es. ciclesonide)

USO CLINICO DEI GLUCOCORTICOIDI NELL’ASMA • I pazienti che richiedono regolarmente un broncodilatatore dovrebbero essere considerati per il trattamento con glucocorticoidi. • I pazienti affetti da asma più grave vengono trattati con farmaci più potenti e per via inalatoria (come il budesonide) e farmaci addizionali (come la teofillina a rilascio lento) • I pazienti con esacerbazioni acute dell’asma possono richiedere idrocortisone per via endovenosa e prednisolone per via orale. • Un “trattamento d’emergenza” con prednisolone orale potrebbe essere necessario a ogni stadio di gravità dell’asma se la condizione clinica precipitasse. • Il trattamento prolungato con prednisolone orale, in aggiunta ai broncodilatatori e agli steroidi per via inalatoria, è richiesto nel caso di alcune gravi situazioni asmatiche.

Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

CROMONI DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti ed inibiscono la trasmissione nervosa nel sistema respiratorio (effetti su canali al Cl) Efficaci anche su rinorrea e prurito. Sono raccomandati in gravidanza per l’ottimo profilo di sicurezza.

R03D ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO • R03DA DERIVATI XANTINICI • Diprofillina • Teofillina • Aminofillina • Bamifillina • Doxofillina • R03DC ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI • Zafirlukast • Montelukast

FORMULE DI STRUTTURA DEGLI ANTILEUCOTRIENI ZAFIRLUKAST MONTELUKAST

ANTILEUCOTRIENICI • broncodilatazione • infiltrazione basofili, eosinofili • produzione muco • eosinofili BAL, mucosa, espettorato • produzione citochine/chemokine da Th2

ANTILEUCOTRIENI • Comparison of the combinations of fexofenadine-pseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis. L’associazione fexofenadina-pseudoefedrina e l’associazione loratadina-montelukast hanno uguale efficacia nel migliorare i sintomi, la qualità di vita, e l’ostruzione nasale nella rinite “stagionale” . Ann Allergy Asthma Immunol. 2004 Jan;92(1):73-9.

RIEPILOGO DEL MECCANISMO D’AZIONE DEI BRONCODILATATORI La broncodilatazione è dovuta a AMPc. I livelli intracellulari di AMPc possono essere aumentati con i beta-adrenergici, che aumentano la velocità di sintesi mediante attivazione della adenilciclasi (AC) o con gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE), come la teofillina, che rallentano la velocità di degradazione. La broncodilatazione può essere inibita con gli antagonisti muscarinici e con gli antagonisti dell’adenosina.

OMALIZUMAB

R03DX - ALTRI FARMACI SISTEMICI PER DISTURBI OSTRUTTIVI VIE RESPIR.

MECCANISMO D’AZIONE • MUCOLITICI: • Agiscono sulla struttura chimico-fisica del muco • Rompono i polimeri di muco in unità più piccole, dotate quindi di minore viscosità • ESPETTORANTI: • Aumentano il volume e facilitano la rimozione delle secrezioni tracheo-bronchiali • Utilizzati in associazione con altri farmaci dell’apparato respiratorio, agiscono per via riflessa, irritando i recettori vagali della mucosa gastrica: lo stimolo giunge al plesso polmonare, stimola l’attività delle ghiandole bronchiali provocando broncorrea per aumento della componente acquosa del secreto. • Utili per rimuovere le secrezioni bronchiali purulente, viscide o eccessive.

R05C ESPETTORANTI • R05CA ESPETTORANTI • Guaifenesina • Solfoguaiacolo • R05CB MUCOLITICI • Acetilcisteina • Bromexina • Carbocisteina • Mesna • Ambroxolo • Sobrerolo • Tiopronina • Dornase alfa • Neltenexina • Erdosteina

INDICAZIONI: • Trattamento delle affezioni respiratorie acute e croniche caratterizzate da ipersecrezione densa e vischiosa (bronchite e sue riacutizzazioni, BPCO, enfisema polmonare, mucoviscidosi, bronchiectasie) • REAZIONI AVVERSE: • Farmaci di solito ben tollerati e le reazioni avverse sono scarse. • Disturbi gastrointestinali: pirosi gastrica, gastralgia, nausea, vomito, diarrea • Reazioni di ipersensibilità (rare): rash cutanei, orticaria, broncospasmo • Per aerosol: irritazione nasofaringea e gastrointestinale: rinorrea, stomatiti, nausea e vomito

R05D ANTITUSSIGENI • R05DA ALCALOIDI DELL'OPPIO E SUOI DERIVATI • Destrometorfano • Dimemorfano • Codeina POSSIBILE MECCANISMO D’AZIONE: Inibizione a livello centrale del riflesso della tosse • R05DB ALTRI SEDATIVI DELLA TOSSE • Dropropizina • Levodropropizina • Butamirato • Oxolamina

TRATTAMENTO DELLA RINITE ALLERGICA Moderata- grave persistente Moderata- grave intermittente Lieve persistente Lieve intermittente Steroide nasale cromone nasale Antistaminico non sedativo orale o locale Decongestionante nasale (<10 giorni) o decongestionante orale Allontanamento di allergeni e irritanti Immunoterapia

GRADO DI EVIDENZA DEI TRATTAMENTI PER LA RINITE ALLERGICA TRATTAMENTO ANTISTAMINICI ORALI Alto ANTISTAMINICI NASALI Alto STEROIDI NASALI Alto CROMONI NASALI Alto ANTILEUKOTRIENI AltoIMMUNOTERAPIA S.C. Alto IMMUNOTERAPIA S.L. A Alto IMMUNOTERAPIA NASALE Alto ALLONTANAM. ALLERGENE Debole

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