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CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIROIDES

CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIROIDES. Tratamiento inicial y seguimiento. Temario. Factores pronósticos De recurrencia De mortalidad Grupos de bajo, moderado y alto riesgo Tratamiento inicial Quirúrgico I 131 (Thyrogen) Tratamiento con LT4

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CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIROIDES

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  1. CARCINOMAS DIFERENCIADOS DE TIROIDES Tratamiento inicial y seguimiento

  2. Temario • Factores pronósticos • De recurrencia • De mortalidad • Grupos de bajo, moderado y alto riesgo • Tratamiento inicial • Quirúrgico • I131 (Thyrogen) • Tratamiento con LT4 • Seguimiento en cada grupo de riesgo. Estratificación del riesgo • Tratamiento de la enfermedad persistente recurrente

  3. Introducción • Una de cada 136 personas nacidas tendrán diagnóstico de CPT en algún momento de sus vidas • La sobrevida promedio a 30 años excede el 95% • Sin embargo, existen subgrupos de peor pronóstico • El rol primario del seguimiento es identificar al 30% que experimentará una recurrencia clínicamente significativa de su enfermedad • Esta puede darse incluso luego de 20 años del diagnóstico, y su detección condicionará una menor morbilidad y una aumento de la sobrevida • Mientras el RCT en el seguimiento pierde fuerza, la ecografía de cuello y Tg se jerarquizan cada día más como herramientas primarias del mismo

  4. FACTORES DE POBRE PRONÓSTICO • 1) Variables del paciente • *Edad: menores de 15 años o mayores de 45: Factor independiente más importante • *sexo masculino? • *Historia fliar de CDT • 2)Variables del tumor • *Tamaño> 4 cm • *Invasión vascular/alto grado histológico • *Bilateralidad/multi-focalidad • *Variante tumoral • *Extensión extra-tiroidea • *Tumor o MTS que concentra poco I131 • *MTS ganglionar o a distancia (ganglionar en menores de 45 solo de recurrencia y en mayores también de mortalidad) • *Ploidia del ADN

  5. 3)Tratamiento inicial *Tiroidectomía no total y la no ablación con I131 4)Valores de TG *Tg detectable durante el seguimiento con Ac negativos, en pac. tratados con tiroidectomía total y ablación, más allá de los primeros 3 meses. 5) Moleculares: *NIS, TG, ATG, P53,RAS… EDAD-HISTOLOGÍA Y ESTADIO SON LOS 3 FACTORES INDEPENDIENTES MAS IMPORTANTES DE RECURRENCIA Y MORTALIDAD

  6. Estadificación: TNM • El TNM indica MORTALIDAD NO RIESGO DE RECURRENCIA • T: tamaño del tumor primario • T1: ≤ 2 cm de diámetro • T2: entre 2 y 4 cm • T3:> a 4 cm limitado a la tiroides • T4a: de cualquiertamaño, con extensiónfuera de la capsulatiroidea, invadiendo TCS, laringe, traquea, esófago o recurrente • T4b: invade la fasciaprevertebral o carótida o vasos mediastinales • Tx: de tamaño desconocido, no invasor

  7. Estadificación: TNM • N: nódulos linfáticos comprometidos • N0: ausencia de adenopatías • N1a: MTS en el nivel VI (pre-traqueal, para-traqueal y pre-laríngeos) • N1b: unilaterales, bilaterales o contra-laterales a nivel cervical o mediastinal superior • Nx: Nódulos linfáticos no determinados en la cirugía • M: presencia de metástasis a distancia • M0: Sin MTS a distancia • M1: Con MTS a distancia • Mx: Metástasis a distancia no determinadas

  8. Estadificación: TNM 2002 • I mortalidad de 1.7% a 10 años • I I mortalidad de 15.8% a 10 años • III mortalidad de 30% a 10 años • VI mortalidad de 60.9% a 10 años

  9. TNM versión 1997 BAJO RIESGO: mortalidad a 20 años del 1% aproximadamente ALTO RIESGO: mortalidad a 20 años del 30 al 40% aproximadamente

  10. Los más comúnmente considerados: EDAD-EXTENSIÓN EXTRATIROIDEA-MTS- LOCAL Y A DISTANCIA-TAMAÑO

  11. Grupos de riesgo de recurrencia: ATA 2006 1) Bajo riesgo: -sin MTS local o a distancia -T menor a 2 cm - todo el tumor microscópico fue resecado - Sin invasión loco-regional - No es histología agresiva (insular, cel. altas, columnar) -sin invasión vascular -RCT post DT 1ro solo restos en cuello 2) Riesgo intermedio: -T de 2 a 4 cm - invasión microscópica de tej. peri tiroideo (por visualización en la anat. patol de compromiso de los márgenes) - histología agresiva -invasión vascular 3) Alto riesgo: -T más de 4 cm -invasión macroscópica -resección incompleta -MTS a distancia -RCT post DT + a distancia

  12. Grupos de riesgo de recurrencia: consenso Argentino: Tres etapas Etapa inicial: hasta la ablación con I131 (variables del tumor y paciente) 1) Bajo riesgo: -sin MTS local o a distancia -T menor a 2 cm - todo el tumor microscópico fue resecado - No es histología agresiva (insular, cel. altas, columnar) Sin invasión loco-regional -sin invasión vascular -RCT post DT 1ro solo restos en cuello 2) Riesgo intermedio: - invasión microscópica de tej.peri tiroideo (por visualización en la anat. patol de compromiso de los márgenes) - histología agresiva -invasión vascular 3) Alto riesgo: -invasión macroscópica -resección incompleta -MTS a distancia -RCT post DT + a distancia

  13. Segunda etapa: Primer año post-ablación • se tienen en cuenta otras variables: la ecografía de partes blandas de cuello, la tiroglobulina bajo inhibición y estímulo y eventualmente el RCT negativo. • Tercera etapa: seguimiento posterior • Libre de Enfermedad demostrable con tiroglobulina bajo inhibición y eventualmente bajo estímulo, son no dosables , acTG negativos, y la clínica es negativa al igual que la ecografía de partes blandas de cuello.

  14. Tratamiento INICIAL Cirugía I131 LT4 Otros

  15. CDT Tratamiento I- Cirugía: • Tiroidectomía total: de elección • Tiroidectomía casi total: < de 1 gramo remanente o del 10% del lóbulo contra-lateral • Tiroidectomía subtotal: > de 1 gramo. Más de la mitad de GT de cada lado y la cápsula posterior • Lobectomía + istmectomía

  16. Ventajas de la tiroidectomía total • Menos recurrencia en todos los pacientes • Menos mortalidad en T mayores al cm y medio • Aumenta la S de la Tg en el seguimiento • Mayor chance de lograr ablación total con I131 • El tratamiento con LT4 de cualquier forma se usaría con lobectomía • Baja morbilidad

  17. Tratamiento quirúrgico en cdt • Condiciones de INDICACIÓN ABSOLUTA de Tx total: • Invasión • ADP • MTS • Mayores a 50 años • Subtipo de mal pronóstico • Antecedentes familiares y de radiación • ETA, ATA,BTA: T > 1 cm • Única posibilidad de lobectomía + itsmectomía: • MICROCA sin invasión, multifocalidad o bilateralidad, ADP • Para CFT NCCN, ATA, ETA, BTA aceptan lobectomía (por consenso) si: • T menor a 1 cm • Mínimamente invasivo

  18. Cirugía de ganglios • Las áreas mas frecuentemente afectadas son el compartimiento central y el yugulocarotideo(paratraqueal y traqueoesofágico) I II III VI V IV VII

  19. Cirugía de ganglios En CPT vaciamiento ganglionar del compartimiento central de rutina por: • Incidencia de metástasis linfo-ganglionares en 35-65% • >80% son el compartimiento central • La DT I 131 difícilmente erradica adenopatías > de 1 cm • Menor morbilidad en la primera cirugía • Una 2ª cirugía en este compartimiento se asocia a > tasa de complicaciones y a menor éxito • Permite estadificar correctamente al paciente

  20. Si ADP en C. Yugulocarotídea: disección del compartimiento central + disección modificada del cuello preservando ECM, Vena yugular y espinal (ninguna guía lo recomienda de rutina). • Si existe compromiso de Compartimiento central: disección de ADP mediastinales. • Para CFT no se recomienda vaciamiento ganglionar de rutina, solo con diagnóstico de certeza

  21. Complicaciones de la cirugía • Lesión del recurrente • Del laringeo superior • Hipoparatiroidismo permanente o transitorio • Hematoma sofocante INFORME DE A.P: • Tamaño • Focalidad • Invasión • ADP • Características del lóbulo subyacente

  22. II- Ablación del remanente con I131 • Todas las guías de acuerdo en que para MUY BAJO RIESGO (microcarcinoma) podría NO realizarse dosis ablativa de I31, y que para alto riesgo (Estadios III y IV) debería indicarse • En pacientes de BAJO RIESGO (Estadio I, exceptuando micro ca, y en el II) se indicaría en casos seleccionados: • Histología desfavorable • Cx insatisfactoria • Multifocalidad • Invasión vascular • ADP en menores de 45 años • MTS en menores de 45 años Cooper Cso 2006: ATA, ETA, BTA, NCCN Para ETA no hay consenso siendo los beneficios controversiales

  23. Método convencional para la dosis ablativa 5-8 días post DA para ATA, y de 3 a 5 para BTA y ETA 4 a 6 sem Dosis de I131 RCT post DA Una vez alcanzada una TSH mayor a 30 dosarTg y Actg TxT total • Descartar embarazo antes de la DA • No fecundar ni embarazarse por al menos 6 meses a un año post DA • Contraindicar la lactancia • FP del RCT: salivales, esófago, intestino, cabello, vejiga, mamas, estómago dejar al paciente sin T4 4-6 semanas . En los últimos días 15 dieta hipoiódica

  24. Para ablación del remanente tanto la ATA como la ETA sugieren administrar entre 30 y 100 Mci, y dosis mayores para grupo de riesgo (entre 100 y 200 Mci) • 150 para ADP de cuello y multifocalidad • 200 para MTS • Dosimetría: • calcula dosis tumoricida sin efectos adversos. Si bien es costosa y dificultosa, especialmente en enfermedad invasiva o MTS, evita dosis repetidas (que tienen menor efecto que única) • RCT pre DA: • ATA, ETA, BTA no lo recomiendan ya que es menos sensible que el RCT post DA y puede generar efecto stunning • Sólo lo indican en aquellos pacientes que puede modificar la act. de I131 a administrar o la indicación de tratamiento con el mismo (grandes restos, extensión T no bien definida en el parte) • EA del I131: • sialoadenitis, tiroiditis, pancitopenia. Tardíamente fallo gonadal, leucemia. • Dosis acumuladas mayores a 500 Mci raramente sean beneficiosas

  25. Método para la dosis ablativa con TSH recombinante (thyrogen) • Es TSH recombinante humana que se presenta en forma de 2 ampollas (0.9 ml) para reconstituir con SF. Aplicación IM • Indicaciones: • RCT diagnóstico de enfermedad recurrente (FDA 1998) • Ablación con I131 post quirúrgica (ETA 2005 y ATA 2007) • Pacientes con contraindicación para suspender la LT4 • No aumentan TSH • Cardiológicamente inestables • Mal status basal • Deseo del paciente

  26. Consideraciones • La suspensión de LT4 sigue siendo el goldstandard • No hay datos a largo plazo sobre DA con Thyrogen • No puede darse con menos de 100 mCi • La tg suele ser más baja que con suspensión • Si la Tg va en ascenso conviene washout con LT4 • Dar GC si la localización del T compromete la vida • Método: • Día – 2 suspender LT4. • Días 1 y 2 administrar TSHr IM • Día 3 DOSIS DE I131 diagnóstica o terapéutica (dosar TSH y Tg en Argentina) • Día 4 reiniciar LT4 • Día 5 realizar RCT y dosar TSH y Tg. Si fuera para DA el RCT se realizaría a la semana de la DA.

  27. III-Tratamiento con LT4: • Sustitutivo y supresivo • Dosis 2,4 - 2,8 mcg/d T4. • La TSH por debajo de 0,1 aumenta el riesgo de osteoporosis y fibrilación auricular. • ATA y AACE recomiendan TSH entre 0,1-0,4 en todos los ptes. excepto en los de alto riesgo que deberían tener TSH < 0,1. • ETA y BTA concluyen TSH <0,1 en todos los ptes., pero ETA nota que luego de 3-5 años de libre de enfermedad la TSH podría tener menor supresión en ptes. de alto riesgo y que los ptes. de bajo riesgo luego de varios años de libre de enfermedad podrían tener TSH entre 0,5-1. (1) • Opciones cuando no logran suprimir: • T3 • Levotrin (un comprimido o uno y medio diario) • TRIAC

  28. Iv-RT externa: No tiene mucho espacio en el tratamiento de los CDT. Posibles indicaciones: • cáncer localmente invasivo, • CA pobremente diferenciados o con escasa o nula captación de I13. • Grosera enfermedad local residual. • Enfermedad macroscópica. • Estridor, hemoptisis, síndrome de VCS. • Mtts óseas. • Indicación: 2 meses después de Qx luego del I131. • 50 rads en 25 sesiones durante 5 semanas

  29. Seguimiento en CDT (DE POR VIDA)

  30. Evolución posterior • 80% cura con tratamiento inicial óptimo • CPT: 5-20% presentan recurrencias • 10-15%: presentan MTS a distancia, pulmones y óseas, la mitad de estos al momento del dg. • Metas del seguimiento: • Tto supresivo con LT4 • Detección de persistencia o recurrencia • Ocurre generalmente en los 1ros años • De todas maneras pueden ser tardías, y el seguimiento es de por vida.

  31. Elementos en el Seguimiento • Clínica • Eco cuello • RCT • Tg y AcTg bajo estímulo e inhibición • PBA de ADP o lesión sugestiva • RX • TAC y RMN • PET

  32. Seguimiento: tg • 1 gr de GT produce 1 ng/ml de Tg con TSH normal, y 0.5 ng/ml con TSH inhibida • En pacientes con ablación tiroidea total debería ser ND. Según: • Consenso Argentino: plantea que Tg “detectable” debe entenderse: superior a la sensibilidad funcional del método . Positiva: > 1 bajo – y a 2 bajo + • ETA > 1 ng/ml • ATA > 2 ng/ml • Mazaferri considera TG+ > 2 y > de 1 bajo – hasta LE, luego indetectable • Bajo – tiene hasta 20% de FN para ADP y 5% de FN para MTS. Sin embargo, presenta alta E, por lo que toda TG- positiva debe estudiarse

  33. Seguimiento: TG • No evaluar Tg-TSH estimulada antes del año o, de hacerlo, ser cauto en su interpretación dado su pobre VPP • En pacientes en remisión va disminuyendo hasta hacerse ND (1 año). Por esto evaluar siempre CURVA DE TG (alto VPP y VPN). • De ser indetectable a los 3 meses supone un excelente pronóstico (80% de los CPT). De ser > 70 pre DA: MTS con VPP del 90% • No suministrar nuevas DT hasta no descartar un descenso espontáneo de Tg. • La presencia de AcTg + invalida el resultado de Tg, dando generalmente falsos negativos (Bergoglio: medición de Tg por RIA tiene menos interferencia con los AcTg, En Htal RM utilizan IRMA. • Ante la persistencia o reaparición de AcTg durante el seguimiento, se debe sospechar enfermedad persistente o recurrente. • ARNm de TG podría investigarse en estos casos

  34. Seguimiento: RCT con I131 • El método es el mismo que para el RCT para DA • suspensión de LT4 por 4 semanas, • o rotar por dos semanas a T3 suspendiendo en las últimas 2 semanas, la T3 • o TSHr • Lograr TSH > a 30, dosar TG y ATG • Administrar 2 a 5 Mci y RCT a las 72 hs • ETA, ATA, NCCN no recomiendan RCT luego del año de la post ablación en ptes. de bajo riesgo que tengan Tg y ecografía bajo estimulo negativas. Ellos concluyen que podría tener alguna utilidad en el seguimiento de ptes. de riesgo intermedio y alto • El Cso. Argentino concuerda definiendo como BR a TG-, ATG -, ecografía - (bajo inhibición y estímulo) y RCT post dosis sólo con captación en cuello.

  35. ESTRATEGIAS DE SEGUIMIENTO • Acuerdo general que los pacientes bajo riesgo podrían seguirse cada 6 meses con ecografía y Tg bajo inhibición • TG y ecografía bajo estímulo sin RCT tendrían alto VPN de recurrencia. • De ser positivas, se necesitarían mayores estudios para localizar y eventualmente tratar: • RCT • TAC • RMN • PET

  36. El Consenso Argentino plantea en pacientes inicialmente BR: • TG bajo estimulo por al menos 2 años con ATG negativos, sin evidencia clínica de enfermedad • Ecografía anual • TG bajo inhibición cada 6 a 12 meses de por vida • Luego de 5 años estas frecuencias podrían espaciarse • RCT diagnóstico en el seguimiento solo si existe • ATG + • Restos de tejido tiroideo (que limitan el valor de TG por ser GT y no CPT específica) • Paciente en grupo de medio o alto riesgo

  37. Etapas según MAZZAFERRI • Etapa I: desde la cirugía hasta la dosis de I131 (DA) • Etapa II: desde la DA hasta Libre de enfermedad (LE) • LE según NCCN dos RCT negativos y Tg bajo estímulo menor a 1 ng/L • Etapa III: desde LE y de por vida

  38. Resumiendo… • Muy BR (microca): • Puede realizarse lobectomía • Eco y Tg inhibidas semestralmente, luego anuales • No se sugiere DA, Tg estimulada, ni RCT diagnóstico • TSH no suprimida • BR: (Estadios I y II, sin ADP, MTS o factores de mal pronóstico): • Tx total • DA entre 30 y 100 Mci • Eco y Tg inhibidas semestralmente • Seguimiento con eco y tg estimuladas serían suficientes si no cambian de grupo de riesgo • RCT diagnóstico no se sugiere • TSH entre 0.1 y 0.4. Luego de 5 años entre 0.5 y 1 • Moderado y Alto riesgo (III y III, con ADP, MTS, factores de mal pronóstico): • Tx total • DA según riesgo (entre 100 y 200) • Eco y Tg inhibidas semestralmente • Seguimiento con eco y tg estimuladas • RCT podría tener beneficios • TSH menor a 0.1. Luego de 5 años de LE menor inhibición

  39. III- otros estudios complementarios • Útiles en pac con RCT neg luego de dosis de 100mCi, con sospecha de enfermedad, y en algunos de desdiferenciación): • TAC y RMN • Centellograma con 201Talio, 99Tc Sestamibi: - • PET 18-FDG: • Se basa en la mayor captación de glucosa por los tejidos tumorales, principalmente los pobremente diferenciados que no captan 131I. • En alta sospecha con eco y RCT - • Tg >10 sin poder localizar por métodos convencionales • > S bajo estímulo con TSH. S global del 77% • FN: microMTS e inflamación

  40. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD RECURRENTE/PERSISTENTE • En la mayoría de los pacientes BR se define por la falla en negativizar los valores de TG, y esta representada por la presencia de ADP en cuello. En muchos el RCT es negativo. • La investigación inicial en la búsqueda de enfermedad persistente/recurrente debería focalizarse en la ecografía, PBA y otros estudios por imágenes sin RCT para identificar enfermedad macroscópica que requiera tto específico • Una vez que los estudios por imágenes estén completos, el RCT podría ser útil para localizar enfermedad con pequeños volúmenes e identificar avidez por el I 131 que podrían responder al mismo.

  41. Descartar Causas de Tg elevada con RCT (-): • Mts pequeñas • Contaminación con yodo • Niveles de TSH capaces de inducir síntesis de Tg pero insuficientes para estimular captación de 131I. • AcTg (aunque generalmente suelen dismunuir los valores de Tg) • Tejido tiroideo remanente que no permite la captación de 131I por las mts • Tm indiferenciado que produce Tg pero no es capaz de captar I131 (pierde NIS)

  42. Dosis empírica de I131 • ATA considera que una TG+ baja (menor a 5) sin imagen objetivable puede seguirse debido a que un grupo desciende espontáneamente en 5 a 10 años. Categorizan la CURVA de tg y la ecografía de cuello • ATA considera dosis empírica (100-200 mCi) para Tg bajo estimulo por suspensión de LT4 > 10 o bajo TSHr>5, en un esfuerzo para localizar la enfermedad en el RCT post dosis (sería dg y terapéutico). • En forma similar la ETA recomienda dosis empírica si la Tg estimulada se eleva por encima del pto. de corte de cada laboratorio luego de la dosis ablativo post qx • BTA se reserva la dosis empírica para una elevación de la Tgcon RCT dx negativo. • La NCCN refiere que no hay estudios que demuestren una disminución en la morbilidad o mortalidad con el uso de dosis empírica.

  43. Consenso argentino

  44. Tratamiento de la enfermedad persistente o recurrente • Locales (cervicales) • Cirugía de ser resecable • ADP mayores al cm no responden a I131. • Exploración de compartimientos centrales y laterales. Si falla: • I131 • Rx externa

  45. Metástasis a distancia: pulmonares • Depende de tamaño y captación de I131: • MicroMTScaptantes: I131 cada 6 a 12 meses (100 a 300 Mci o dosimetría para 80 Mci de retención en pulmones) según respuesta. Alta tasa de remisión completa • MacroMTScaptantes: idem, pero con baja chance de remisión • No captantes: no hay evidencia de respuesta al I • Pruebas funcionales respiratorias por riesgo de fibrosis • 25% de respuesta a QT sin chance de remisión completa • El resto de los tratamientos (cx, laser, rx) deben individualizarse

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