Antonella Savarese Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Roma

1. Roma 8 marzo 2011- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma Antonella Savarese Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Roma IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE

2. CARCINOMA DELLA MAMMELLADIMENSIONE DEL PROBLEMA 01

3. Incidenza del tumore eredo-familiare della mammella e dell’ovaio Tumore ovaio Tumore mammella 15%20% 5%–10% 10% SporadicoFamiliareEreditario

4. LA NEOPLASIA AD INSORGENZA EREDO-FAMILIARE • La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2 • La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene. • Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche l’altra copia del gene, e sviluppare così la malattia • Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni) • Probabilità stimata tra il 40 - 80% di sviluppare una neoplasia mammaria nell’arco della vita • Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( 30-40 %) o una neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nell’arco della vita

5. PERCHE’ LA MUTAZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI AMMALARE? BRCA1 • BRCA1 : Cromosoma 17q21 • BRCA2 : Cromosoma 13q12-13 • Responsabili dei meccanismi di riparazione del DNA • Geni onco- soppressori la cui mutazione è associata a maggior rischio di sviluppare cancro della mammella e dell’ovaio • La mutazione di BRCA1 è responsabile di più della metà dei tumori ereditari della mammella BRCA2

6. Identificazione della neoplasia mammella / ovaio su base ereditaria Identificazione di individui predisposti Prevenzione /Sorveglianza e Terapia

7. IL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICO La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema. IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare l’individuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario.

8. Tumoreeredo-familiare della mammella /ovaioSecondo Lynch /Modena (modificati) Tre o più familiari con tumore della mammella Un tumore ovarico e un tumore della mammella.. in almeno due generazioni successive • Altri fattori che suggeriscono ereditarietà: • Insorgenza in età precoce (<40 anni) • Tumore mammario bilaterale • Più di un caso di tumore ovarico • Tumore mammario maschile • In famiglia anche colon, stomaco,prostata Mutazione BRCA1 -2

9. Interpretazione del Test Un test negativo per mutazione in unafamiglia con caratteristicheeredo-familiari non puòescludereunapredisposizionegenetica • Possibili spiegazioni • Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !) • Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !) Il riscontro di mutazione ad effetto non noto non identifica un rischio ma implica ulteriori ricerche ed una attenta valutazione clinica

10. MODIFICARE LO STILE DI VITA! Riduzione grassi alimentari Riduzione dell’alcool Cibi ricchi di antiossidanti e vitamine Aumentare l’esercizio fisico Valutare attentamente l’apporto ormonale

11. Sorveglianza dei soggetti BRCA 1 / 2 mutati SORVEGLIANZA CLINICO-RADIOLOGICA • SOGGETTI SANI • Educazione all’autopalpazione • Visita oncologica semestrale • Esecuzione CA 15.3 e CA 125 annuale • Ecografia mammaria e pelvica con sonda TV annuale • RX mammografia ad intervalli di 1 - 2 anni a partire da 30 - 35 anni alternata alla RM • RM mammaria < 30 anni alternata alla mammografia e in tutti i casi dubbi • Colonscopia dopo i 40 aa • PAZIENTI ONCOLOGICI • Follow up semestrale, comprendente controllo pelvico presso l’oncologo curante • RM mammaria come per i soggetti sani a rischio

12. Risonanza Magnetico Nucleare • Prevede l’uso di mezzo di contrasto non ionizzante • Complementare alla Rx mammografia nei casi dubbi o di seno “denso” • Sensibilità molto elevata nel riconoscimento di lesioni caratterizzate da fenomeni di neoangiogenesi e di lesioni multifocali • Impiego non routinario InvestRadiol 2010

13. ChemioprevenzioneModulatoriselettivideirecettoriestrogeniciPrecursoriVitaminiciChemioprevenzioneModulatoriselettivideirecettoriestrogeniciPrecursoriVitaminici • IBIS 2 (British-Australian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs TAM vs Anastrozole in donne non affette ad alto rischio genetico • RAZOR Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Raloxifene con/senza Goserelin in in donne non affette ad alto rischio genetico • APRES (Italian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Exemestane in donne non affette in post menopausa con mutazione BRCA1/2 • Fenretinide (Italian Trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs un precursore della Vit A in donne non affette in pre menopausa con mutazione BRCA1/2 DIFFICOLTA’ DI RECLUTAMENTO !

14. OVARIECTOMIA PROFILATTICAIncidenza cumulativa di cancro della mammella in soggetti di controllo e portatori di mutazione BRCA1 MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE ! Rebbeck et al. JNCI 1999

15. “Compliance” con la chirurgiaprofilattica • Il 30% delle donne sottoposte a terapia chirurgica avrà delle complicanze chirurgiche (incidenza dipendente dalla durata del follow-up) • Il 40% delle donne è a rischio di ulteriori interventi chirurgici • Nelle donne giovani dopo ovariectomia è sensibile il discomfort menopausale nonostante la terapia ormonale sostitutiva • Le valutazioni psico-emotive hanno rilevato che le procedure chirurgiche sia di ovariectomia che di mastectomia hanno risvolti lievemente detrimentali sulla sessualità e la immagine corporea, ma il grado di soddisfazione delle donne che si sono sottoposte a chirurgia profilattica è comunque alto. A.Finch et al, GynecolOncol 2011

16. Approccio multidisciplinare al Counselling Genetico per Rischio Ereditario neoplasia Mammella / Ovaio Counselling • Oncologo/Genetista • Psicologo Consultante Test Sorveglianza Chemioprevenzione Chirurgia profilattica Biologo molecolare Genetista Oncologo Radiologo Endoscopista Psicologo Oncologo Chirurgo Psicologo Riduzione del rischio TERAPIA

17. Caratteristiche patologiche dei tumori mammari BRCA1-associati • Scarsa differenziazione • Recettori ormonali non espressi • C-erbB2 non espresso • Alta attività proliferativa • Aumentata espressione di p53 • Istotipo midollare più frequente che nei tumori sporadici BERSAGLI TERAPEUTICI !

18. Il DNA Repair come target farmacologico : Razionale Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le cellule Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischio di tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es. chemioterapia) Perché il DNA Repair è un buon bersaglio? Le cellule normali possiedono molti meccanismi di riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle cellule neoplastiche L’inibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che non sono in grado di riparare il danno porta ad una morte cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia terapeutica Nuovoapproccioterapeutico con farmaci a bersagliomolecolare synthetic lethality strategy

19. Sfruttare lo svantaggio della mutazione? Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP inibitori • Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J ClinOncol. 2010 May 20;28(15):2512-9. • Il farmaco è attivoanche in pazienti con neoplasiamammariaportatricidimutazioni BRCA ed è in corsodisperimentazione in studidifase II-III anche in associazione a chemioterapici • Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumorimammaritriplinegativiusato in associazione a carboplatino e gemcitabinaaumentail Clinical Benefit (53%), iltassodirisposte (52%) e il tempo allaprogressione (5.9 mesi) rispettoalla sola chemioterapiaN Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14. • Altremolecole ad azione PARP inibitrice (AG0146999, ABT888 BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via disperimentazione !