Download
1 / 237
E N D
1. Lékové formy Pomucky cást 2
2. Léky jako aplikacní systémy
3. Hlavním duvodem formulace lécivých prípravku z lécivých a pomocných látek je umonení jejich podání. Podle místa aplikace a úcelu lécivého prípravku rozdelujeme léky na gastrointestinální, parenterální a topické.
4. Lékové formy Cást 5 -Léciva pro GIT
5. 5. Léciva - GIT Pro pacienta je nejpohodlnejí podání léciva do zaívacího traktu. Ruzné rozdelení: podle zpusobu podání, podle místa vstrebání a podle fyzikálního typu lékové formy.
Gastrointestinália se podávají orálne a perorálne.
6. Léciva - GIT Podle místa absorpce: prípravky orální, prípravky vstrebávající se v aludku, prípravky uvolnující léciva vstrebávající se v tenkém strevu a vstrebávající se v tlustém strevu.
Podle fyzikálního typu: prípravky kapalné, pevné lékové formy.
7. Orální prípravky (Oromucosalia) U orálního prípravku lécivá látka mue pusobit místne nebo systémove po absorpci. Absorpce je dobrá, rychlý nástup úcinku a vyhneme se pusobení aludecní távy. Rozliujeme:
- kloktadla,
- roztoky pro ústní výplachy,
- roztoky na dásne,
- orální roztoky a orální suspenze,
- polotuhé orální prípravky (napr. gel na dásne, orální pasta),
8. Orální prípravky (Oromucosalia) - orální kapky, orální spreje, sublingvální spreje,
- pastilky (ruzné druhy),
- sublingvální tablety,
- bukální tablety,
- orální tobolky,
- mukoadhezivní prípravky.
Patrí sem i Gummi manducabile medicinale lécivé výkací gumy.
9. Perorální prípravky (Peroralia)
Po polknutí mue být lécivá látka vstrebána v aludku nebo strevech. Jde vetinou o systémove pusobící léciva, méne casto místne. Lécivo z GIT se dostává ilní krví do jater kde ji podléhá metabolizaci (first pass effect). Rozliujeme:
- Capsulae - tobolky (tvrdé, mekké, enterosolventní, s rízeným uvolnováním, krobové),
- Granula zrnené práky (umivé obalené, s rízeným uvolnováním, enterosolventní)
10. Perorální prípravky (Peroralia) - Liquida peroralia perorální tekutiny (roztoky, emulze, suspenze, práky a zrnené práky pro perorální roztoky a suspenze, perorální kapky, práky pro perorální kapky, sirupy, práky a zrnené práky pro sirupy),
- Pulveres perorales perorální práky (normální a umivé),
- Tabulettae tablety (perorální neobalené, obalené, umivé, pro prípravu roztoku, pro prípravu disperze, dispergovatelné v ústech, s rízeným uvolnováním, enterosolventní).
Z veterinarií sem patrí napr. Inserta intraruminália a Praedmixta ad alimenta meticata.
11. Dalí údaje u jednotlivých typu lékových forem.
12. 5.1. Kapalné léky pro orální a perorální uití
13. 5.1 Kapalné léky Patrí sem:
-lécivé roztoky, kapky, kloktadla,
-aromatické vody a lihy,
-sirupy,
-výluhy z cerstvých rostlin a rostlinných drog.
I zde rozliujeme lécivé prípravky perorální a orální.
14. 5.1.1. Lécivé roztoky a kapky Liquida peroralia perorální tekutiny uvedené v lékopise jsou roztoky, emulze, suspenze, perorální kapky, sirupy a radíme sem i predléky- práky a zrnené práky pro perorální roztoky a suspenze, práky pro perorální kapky, práky a zrnené práky pro sirupy.
V lékopise je rada lécivých roztoku, ale jen malá cást predstavuje perorální a orální prípravky.
15. 5.1.1. Lécivé roztoky a kapky Solitiones medicate a Guttae jsou dvou a víceslokové homogenní disperze lécivých látek ve vode, lihu a glycerolu (hydrofilní), nebo v oleji (hydrofobní). Kapky se dávkují po kapkách, roztoky se podávají ve vetím objemu.
Hlavní fáze výroby navaování, míchání a filtrace. Následuje plnení a adjustace.
U lécivých roztoku se hodnotí cirost, barevnost, aroma, chut a rada chemických i fyzikálne-chemických parametru.
16. 5.1.1. Lécivé roztoky a kapky Orálními kapalnými prípravky jsou:
- kloktadla,
- roztoky pro ústní výplachy,
- roztoky na dásne,
- orální roztoky a orální suspenze,
- orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje.
17. Lécivé roztoky a kapky Klotadlo (Gargarisma)- je orální prípravek (kloktání a proplachování ústní dutiny). Obvykle se jedná o dezinfekci pri zánetlivých a infekcních onemocneních.
18. Aromatické vody a lihy Aromatické vody (Aquae aromaticae) nasycené vodné roztoky silic vetinou s malou prísadou ethanolu.
Mají jen omezený terapeutický význam. Pouívají se jako karminativa nebo príjemná korigencia chuti a vune.
Krátká doba pouitelnosti.
19. Aromatické vody a lihy Aromatické lihy (Spiritus aromatici) lihové roztok silic nebo tekavých látek.
Príprava: silice se rozpustí v 96% ethanolu, roztok se cástecne zredí vodou a filtruje.
Pouívají se jako korigencia chuti a vune, terapeuticky jako karminativa a spasmolytika.
20. Sirupy Jsou to roztoky cukru ve vode, výluzích z drog a v ovocných távách.
Cukr zpravidla sacharosa, popr. glukosa, fruktosa, nebo i vícesytné alkoholy (mannitol, sorbitol).
Jsou to chutová korigencia, ale mohou obsahovat i úcinné lécivé látky.
Sirupy musí být témer ciré, nesmejí mít cizí zápach a chut.
21. Sirupy Roztoky cukru jsou ivnou pudou pro mikroorganismy. Jen vysoce koncentrované roztoky se jeví jako autosterilní. Proto bývalo zvykem pripravovat roztoky sacharózy o koncentraci nad 65%. Postup: rozpoutení cukru za varu v mením objemu vody a po ochlazení doplnit na predepsaný objem.
22. Otázka rozpustnosti Pri vývoji kapalných LF hraje duleitou roli rozpustnost LL a pouitých PL. Kdy pomineme otázku moných sráecích reakcí pouitých látek, bývá problém v malé rozpustnosti (pod limitem poadovaným farmakology k dosaení úcinku).
23. Otázka rozpustnosti (bez teoretických podkladu byly v jiných oborech) se zamerujeme u vodných roztoku na:
Vliv pH na rozpustnost (soli, slabé kyseliny, slabé zásady).
Vytvárení komplexu (látka + solubilizátor, uzáverové komplexy).
Hydrotropní efekty (dobre rozpustné soli a polární neelektrolyty).
Micelární solubilizace.
Prídavek kosolventu.
24. 5.1.2. Výluhy z cerstvých rostlin a rostlinných drog Patrí do skupiny kapalných léku pro perorální aplikaci, ale slouí i jako léky na kui. Radíme je mezi fytofarmaka.
Získávají se zpracováním lécivých materiálu rostlinného puvodu (nate, kvety
.). Mají zpravidla podobu roztoku (pravé, koloidní, prípadne suspenze).
25. 5.1.2.1. Droga Definice ve farmacii je to suená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její cást), mikroorganismus, ivocich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (napr. krob, silice), které slouí k výrobe lécivých látek a prípravku, nebo se prímo pouívají na lécení a pro technické cíle. Droga obsahuje smes chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Vetinou povaujeme drogu za výchozí surovinu pro prípravu lécivých prípravku. Dále uvaujeme jen rostlinné drogy.
26. Droga Drogu lze podávat samotnou, nebo ve smesi, nebo z ní získat lécivý podíl (vhodné lécivé látky).
Pokud podáváme perorálne drogu samotnou, je vhodné ji upravit na urcitou velikost cástic (rezání nebo mletí). Nekdy se aplikuje samotná droga na kui nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v CL.
27. 5.1.3. Výroba perorálních a orálních LP Hlavní fáze výroby navaování, míchání, rozpoutení a filtrace. Následuje plnení a adjustace.
Pripomenme obvyklé vyjádrování koncentrací farmaceutických kapalných prípravku: hmotnostní procenta pm (%m/m), objemová procenta pv (%v/v), hmotnostní koncentrace cm (m/V).
Molarita, molalita a molární zlomky se prakticky nepouívají.
28. Navaování lécivých a pomocných látek se uskutecnuje podle SOP - podnikových predpisu v cistých prostorách. Rozpoutedlo se plní do kotle v objemu mením, ne je objem konecný. Podle daného prípravku se pouije jedna kapalina, nebo se pripraví smes a upraví se i teplota (prípadne dalí parametry).
29. Pak se pridávají jednotlivé sloky v poradí dle výrobního predpisu (napr. napred sloky pufru, duleité pomocné látky a pak lécivá látka).
Za míchání (a dalích podmínek napr. zabránení prístupu svetlu, kyslíku apod.) se substance postupne rozpoutejí. Po prípadném ochlazení se doplní objem rozpoutedla na poadovanou hodnotu (a odebere se vzorek na mezioperacní kontrolu).
30. Kapaliny pred plnením obvykle filtrujeme
31. Plnení roztoku po MOK do vhodných obalu se uskutecnuje casto pod laminárním stropem, nebo v jinak zajiteném prostredí poadované cistoty. Pri plnení se kontrolují objemy.
Následují analytické a jiné kontroly a dalí cásti adjustace.
32. Rozpoutení Teorii rozpoutení pevných látek máte popsánu v jiných prednákách (napr. Noyesova-Whitneyova rovnice, rozpoutení v uzavreném systému, rozpoutení za sink podmínek atd.).
Zde jen uvádíme jak rozpoutení substancí (rychlost) lze kontrolovat pomocí lékopisných metod: Disoluce pravá a Disoluce zdánlivá.
33. Pravá disoluce 2.9.29 Pravá disoluce (nové vcetne prístroje)
Pro samotné látky (lécivé i pomocné) v pevném stavu.
Rychlost rozpoutení po kompaktaci (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem.
Exp.podmínky pro kadou látku teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.
34. Pravá disoluce pevných substancí Prístroj s pádlem , do nádoby se na dno dá pevný výlisek (jako tableta) upevnený v dráku s jedním otvorem. Pevný výlisek je smácen jen s jedné strany disolucním mediem.
35. Zdánlivá disoluce Zkouka 2.9.43 Zdánlivá disoluce.
Zkouí se substance, práky (smes) i zrnené práky prutokovou disolucní metodou. Exp.podmínky pro kadou látku napr. teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost prutoku, casy odebírání vzorku atd..
38. 5.2. Tuhé (pevné) lécivé prípravky pro orální a perorální uití Cást práky, zrnené práky, lékové mikroformy
39. 5.2. Do této kapitoly patrí: Práky jako surovina i jako léková forma.
Granuláty (zrnené práky) jako surovina i jako léková forma.
Lékové mikroformy.
Perorální elatinové tobolky (tvrdé i mekké).
Perorální a orální tablety.
Obalené tablety a tablety s rízeným uvolnováním.
Pastilky tvrdé, mekké a lisované.
40. Tuhé orální a perorální léky jsou hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné. V omezeném mnoství v nich mue být i fáze kapalná.
Tablety a tobolky se podávají i dalími cestami nejen ústy, a tobolky mohou obsahovat nejen tuhé cástice ale i léciva polotuhá a tuhá. Práky jsou i dermální (zásypy), ale u vech techto LF bude se probírat základní farmaceutická technologie ji v této kapitole.
41. Tuhým perorálním lékem byly i pilulky a ve veterinárním lékarství velké pilule - boly. Základem u nich býval plavunový práek.
42. 5.2.1. Práky jako výchozí substance Tuhá dispergovaná fáze (v plynné fázi) není kontinuální. Prachové cástice se jen vzájemne dotýkají. Prachové cástice zrno- jsou krystal, úlomek krystalu, aglomerát meních cástic.
Sledují se fyzikální vlastnosti práku: velikost cástic, tvar cástic, sypnost, teplota tání, mísitelnost, obsah vody, hustota práku a jejich specifický povrch.
43. Práky jako výchozí substance Velikost cástic. -Prumer(Feretuv,Martinuv), strední prumer, rozdelení cástic dle velikosti (distribuce rozdelení do tríd). -Merící metody: optickým mikroskopem, laserovou technikou, Coulter Counter, sedimentacní analýza, sítová analýza.
45. Práky jako výchozí substance Tvar cástic podle CL optickou mikroskopií. Habitus tvaru krystalu slovní vyjádrení (napr. izometrické stejnomerné). Nekdy se pocítá povrch ci objem cástic. Polymorfie krystalu.
46. Zkouka 2.9.37 Optická mikroskopie Dopl.CL 2006 str. 3364-3367 látky lze pozorovat i fotit
Charakterizace
krystalinity,
velikosti cástic,
tvaru cástic (jehlicovité, sloupcovité, upinovité, destickovité, litové, stejnomerné),
otázky shlukování (stupen popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, druzy),
vlastnosti cástic a povrchové charakteristiky.
48. Merení velikosti cástic Distribuce velikosti cástic se rovne stanovuje pomocí laseru. Metody i prístroje popisuje CL. Jiná monost je pouití sít (napr. Odhad distribuce velikosti cástic analytickým proséváním). Nový clánek je 2.9.35 Jemnost práku.
49. Práky jako výchozí substance Tokové vlastnosti. Hodnotí se jako: sypný úhel, index stlacitelnosti a Hausneruv pomer, vytékání otvorem, metody strihové cely.
50. Jsou i dalí lékopisné metody popisující vlastnosti práku nebo pevných krystalických látek. Mezi ne patrí nove zarazené zkouky : 2.9.33. Charakterizace krystalických a cástecne krystalických pevných látek rentgenovou prákovou difrakcí (XRPD). 2.9.34 Zdánlivá a setresná hustota práku. 2.9.32 Porozita a distribuce velikosti póru pevných látek rtutovou porozimetrií.
51. Práky jako výchozí substance Teplota tání. Duleitý údaj pro suení a dále pro tabletování, kdy pri lisování ve smesi prachových látek se mohou tvorit eutektika.
Mísitelnost. Souvisí s tokovými vlastnostmi a(tvarem cástic), pomerem prumeru cástic a s rozdílnou hustotou
52. Práky jako výchozí substance Hustota práku: obecne podíl m/V. Hmotnost urcíme presne, objem se mení podle manipulace s prákem kolik je v celém objemu vzduchu. Proto mluvíme o zdánlivé hustote.
Sypná hustota volne nasypaný práek s nepravidelne usporádanými cásticemi. Ve válci mueme namerit sypný objem.
Setresná hustota práek po otrásání. Na zarízení uvedeném na obrázku v CL po x otresech se urcuje setresný objem.
53. Práky jako výchozí substance Specifický povrch. Lze merit adsorpcí plynu nebo pomocí pruniku vzduchu. Pomerne nárocné metody popisuje platný lékopis.
54. Práky jako výchozí substance Obsah vody. V tuhé látce mue být voda vázané krystalicky nebo sorpcí. Sorbovaná voda zhoruje tokové vlastnosti, mení kohezivnost, proto se jí zbavujeme suením. Látky hygroskopické. Sorpcní izoterma.
55. 5.2.2. Práky jako léková forma Pulveres perorales jsou tvoreny pevnými sypkými suchými cásticemi ruzného stupne rozdrobnení.
Obsahují jednu nebo více lécivých látek (s látkami pomocnými jako jsou plniva, vcetne korigencií). Obvykle se podávají rozputené nebo dispergované ve vode (jiné tekutine), mohou se polykat i prímo.
56. Práky jako léková forma V lékárnách práky jednoduché (Pulveres simplices) s jednou lécivou látkou, nebo sloené práky (Pulveres compositi) více lécivých a pomocných látek.
Podle dávkování práky delené (jednodávkové) a nedelené (vícedávkové).
Podle stupne rozdrobnení. Hrubý práek (95% projde sítem c.14OO a nejvýe 40% sítem 355). Stredne jemný práek (síta 355 a 180). Jemný práek (síta 180 a 125). Velmi jemný práek (síta 125 a 90).
57. Práky jako léková forma Oleosacharosa v lékárnách smes kapky etherického oleje se 2 g sacharosy jako korigens.
Triturované práky smes velmi úcinné látky s laktosou v pomeru 1:9, 1:99 nebo 1:999.
Titrované práky prákovaná velmi úcinná droga upravená prísadou laktosy na predepsaný obsah úcinných látek.
58. Práky jako léková forma umivé práky obsahují kyselé látky a uhlicitany nebo hydrogenuhlicitany, které za prítomnsoti vody uvolnují oxid uhlicitý. Jsou urceny k rozputení nebo dispergování ve vode pred podáním.
Ve veterinární praxi Premixy pro medikaci krmiv k veterinárnímu pouití. Jsou to smesi lécivých látek s vhodným vehikulem. Medikovaná krmiva se pak získají smícháním premixu se standardním krmivem.
59. Práky jako léková forma Okrajove sem patrí i cajové smesi Species. Smes drog rozdrobnených na predepsanou velikost (nekdy i s prísadou dalích prákovitých léciv), urcené nejcasteji na prípravku nálevu nebo odvaru.
60. Práky - výroba Základní kroky u perorálních práku jsou:
Príprava substancí z hlediska velikosti cástic (mletí, sítování, mikronizace), navaování, mísení, plnení, adjustace.
Tato výroba bývá nárocná na vzduchotechniku (pranost prostredí).
U umivých práku bývá nutné udrovat vhodnou vlhkost prostredí a balí se do vzduchotesných obalu.
61. Lékopisné kontroly Hodnocení jakosti humánních práku - u delených práku se stanovuje: hmotnostní stejnomernost, obsahová stejnomernost, stejnomernost dávkových jednotek.
62. 5.2.3. Granuláty zrnené práky Jsou tvorené z pevných, suchých, hrubích agregátu prákových cástic (zrn).
Jsou bud urcena k perorálnímu podání,nebo jsou poloproduktem pri výrobe tablet.
Duvody granulace pred tabletováním zlepení tokových vlastností tabletoviny a rovnomerné rozptýlení fixací lécivých látek na pomocné látky.
63. Granuláty zrnené práky Zvlátní druhy granulátu: umivý, obalený, enterosolventní a s rízeným uvolnováním.
umivý granulát- obsahuje kyselinu a uhicitan, které spolu reagují ve vode a uvolnují oxid uhlicitý. Doba rozpadu do min ve 2OO ml vody 15-25°C.
Obalený granulát zrna se obalují jednou nebo více vrstvami excipientu nanáených ve forme roztoku nebo suspenze.
64. Granuláty zrnené práky Granuláty s rízeným (modifikovaným) uvolnováním dosahují vhodnou rychlost, místo nebo cas uvolnování.
Enterosolventní granulát zrna obalená látkou odolávající aludecní táve. Lécivo se uvolnuje ve strevní tekutine.
Obalované, enterosolventní a granuláty s rízeným uvolnováním se plní do tobolek nebo jsou poloproduktem pro perorální tablety s rízeným uvolnováním léciva zásobníkového i matricového typu.
65. Granuláty Soudrnost cástic v zrnu se vysvetluje úcinkem elektrostatického náboje, kohezními interakcemi a vznikem mustku (kapalinových nebo z tuhých látek).
Elektrostatický náboj vzniká trením. Pozor zhoruje tokové vlastnosti práku.
Kohezivní interakce umonuje vrstvicka vody vázaná sorpcí na povrchu primárních cástic. Suché práky nejsou kohezivní.
66. Granuláty Pri zvýení obsahu vody na povrchu cástic vznikají mezi nimi kapalinové mustky.
Mustky z tuhých látek vznikají bud z roztoku pojiv nebo léciv pri suení (granuláty slepené nebo krustovité).
Granulacní metody suchá granulace a vlhká (mokrá) granulace.
67. Suchá granulace Postup pri nem se prechodne vytvorí vetí shluky (agregáty) a ty se pak rozdrobní na granulátová zrna.
Je to postup bez rozpoutedla a suení. Vhodný pro léciva nesnáející vlhkost.
Agregáty jsou brikety (velké tablety) -jinak tvarované výlisky (válcovité).
Stroje na suchou granulaci jsou válcové kompaktory.
68. Vlhká granulace Má irí pouitelnost protoe pridáním kapalné fáze do tuhých práku se zlepí jejich deformovatelnost a usnadní aglomerace.
Kapalná fáze: voda, ethanol, roztoky polymeru, vlhciva (krobový hydrogel, roztok elatiny, povidonu a roztoky celulosových etheru jako je methylcelulosa a hydroxymethylcelulosa).
69. Vlhká granulace Metody nejcasteji hnetením a ve fluidní vrstve, dále rozdelováním vlhké granuloviny (oscilacní granulátor), extruder spojený se sferonizerem.
Metoda hnetení: mísa z nerezu a míchadla. Hlavní míchadlo materiál hnete s pridávanou kapalnou fází, druhé vysokootáckové delí materiál na granule.
70. Vlhká granulace Pri granulaci rozdelováním vlhké granuloviny se rozdelení na zrna uskutecní v oscilacních nebo terbinových granulátorech.
V extruderu se vlhká granulovina protlacuje derovaným kotoucem (stací méne vlhkosti urychlení suení). Zrna mají válcovitá tvar, který lze zakulatit ve sferonizeru (marumerizeru).
71. Obalování granulí se delá v tzv. driamacouterech, nebo ve vznosu. Obalovací vrstvy se nastrikují za vhodné teploty a pohybu granulí.
U rízeného uvolnování mohou se pouít i LL s obalenými cásticemi, pokud pri technologii výroby se nepokodí jejich obal.
umivé zrnené práky jsou ve vzduchotesných obalech.
72. Vícedávkové prípravky perorální granuláty plnení napr. vibracne
73. Lékopisné kontroly zrnených práku U jednodávkových prípravku granulí: stejnomernost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnomernost a hmotnostní stejnomernost jednotlivých dávek ve vícedávkových baleních.
Zkouka rozpadavosti u umivých zrnených práku.
Disoluce u obalovaných granulí a granulí s rízeným uvolnováním.
74. Novou lékopisnou zkoukou je 2.9.41 Oder granulí a sféroidu.
75. 5.3. Lékové mikroformy Jsou to pelety, mikrocástice, nanocástice, liposomy, niosomy, farmakosomy a uzáverové komplexy cyklodextrinu.
Významne se uplatnují v lécích s rízeným uvolnováním a cílenou distribucí léciv.
Pelety sférické cástice s vysokou homegenitou, ale mohou mít i jádro a stenu, velikost 0,5-2,0 mm.
76. Lékové mikroformy Mikrocástice velikost jednotky a stovky ľm. Mohou být opatrené obalem mikrotobolky, nebo bez nej mikrosféry.
Nanocástice velikost 60-300 nm. Jako cílené nosice léciva do orgánu i bunek po perorálním, parenterálním i lokálním podání. Opet nanotobolky a nanosféry.
77. Lékové mikroformy Liposomy jsou vezikuly (mechýrky) lamelární struktury vzniklé z disperze fosfolipidu ve vodném prostredí. Velikost O,6-2,O ľm s tloutkou membrány 5 nm. Jádro i povrch liposomu je hydrofilní, vnitrek membrány lipofilní (umístení léciv dle typu). Povrch lze upravovat (prodlouení cirkulace v krvi). Aplikace parenterálne a lokálne.
78. Lékové mikroformy Niosomy jsou unilamelární a multilamelární vezikuly z neiontových tenzidu analogy fosfolipidových liposomu.
Farmakosomy jsou vezikuly nebo micely v kterých je lécivo kovalentne vázáné. Jejich koloidní disperze prostoupí biologickými membránami.
79. Lékové mikroformy Uzáverové komplexy cyklodextrinu jsou molekulové inkluze kde hostující molekula nebo cást je vclenena do otvoru cyklodextrinu.
Perorálne se vyuívají hlavne pelety a mikrocástice. Duleitá je omezení drádivosti aludku, rízená liberace léciv i v míste úcinku. Nanocástice pak umonuje usmernit lécivo do oblasti jinou LF nedosaitelné.
80. Dalí výhody lékových mikroforem Jádro opatrené obalem je chráneno pred atmosférickými vlivy.
Prekrývá se nepríjemná chut nebo aroma.
Sníí se tekavost (silice).
Oddelí se inkompatibilní LL.
81. Lékové mikroformy- technologie Technologie lékových mikroforem jsou casto patentove chránené. Zde je nekolik pojmu: vrstvení (na jádra), extruze a sféronizace, rotacní aglomerace, sprejové suení, fázová separace, koacervace, polymerace a polykondenzace.
82. Technologie lékových mikroforem. Vrstvení. Nanáení roztoku, suspenze nebo práku LL na neaktivní sférická jádra.
Sférická jádra sacharosa, krob, mikrokrystalická celulosa.
Zarízení fluidní (ve vznosu), bubny (coatery).
83. Technologie lékových mikroforem. Extruze a sféronizace.
Extruze tuhých cástic protlacování zvlhcené smesi derovanou prepákou. Extrudát tvorený v podobe provazcu se rozdelí na cástice, které se zakulatí ve sféronizéru (rotací v komore nebo bubnu).
Gravitacní nebo odstredivá extruze formování mikrocástic s kapalným jádrem.
84. Technologie lékových mikroforem. Extruze a sféronizace. Odstredivá extruze: Dve trubice s kapalinami vnejí roztok obsahuje látku, která bude tvorit stenu mikrocástice. V lázni se chladí a vytvorí mikrotobolky. Kvalitnejí ne pouhá gravitace je pouití rotace rychlost rotace a prutok kapaliny urcí velikost mikrotobolek.
Extruze taveniny materiál typu plastu vytvorí jádra cástic nebo smes s LL vytvorí matrice podle vlastností plastu lze ovlivnit liberaci LL.
85. Technologie lékových mikroforem. Rotacní aglomerace. Kombinace fluidního zarízení a sferonizéru na výrobu pelet.
86. Technologie lékových mikroforem. Sprejové suení a chlazení. Vyuije se rozpraovací suárna. Rozprauje se tavenina, nebo roztok.
87. Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Prubeh koacervace:
88. Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Koacervace je typ fázové separace. Koacervát = spojený, shluknutý.
Dva typy koacervace jednoduchá a komplexní.
Pri jednoduché fázové separaci se pouívá jeden koloid (napr. elatina ve vode), u komplexní jde o interakci dvou koloidu.
Jádro kapalné nebo tuhé. Casto se enkapsulují olejové systémy.
89. Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Tuhé jádro nesmí bobtnat.
Fázovou separaci mue vyvolat zredení, zmena pH, zmena teploty, cizí rozpoutedlo, elektrolyt.
Fázová separace v nevodném prostredí se pouívá pro enkapsulaci silne hydrofilních a dobre ve vode rozpustných LL. Stenu casto tvorí ethylcelulosa.
90. Technologie lékových mikroforem. Odparení rozpoutedla. LL se rozpustí (disperguje) v roztoku polymeru v organickém rozpoutedle. Tento roztok se emulguje ve vodné fázi s hydrofilním koloidem (+tenzid) emulze o/v. Sníením tlaku nebo zahrátím se odparí org. rozpoutedlo a tvorí se za míchání mikrocástice, které se pak separují (filtrace, odstredení).
91. Technologie lékových mikroforem. Polymerace a polykondenzace. Polymerace z monomeru fyziologicky nezávadné substance. Produkt musí být vak prostý monomeru a katalyzátoru.
Typy polykondenzace: mezipovrchová, mezifázová, objemová (bloková), perlová a emulzní.
92. Technologie lékových mikroforem Lékové mikroformy, jako poloprodukt, se prevedou na konecný tvar LP naplnením do tvrdých elatinových tobolek pro p.o. podání, nebo do ampulek pro aplikaci parenterální.
LL v peletách ISDN, pankreatin, diclofenac. LL v depotech tryptorelin, leuprorelin. Liposomy v injekcních prípravcích s amphotericinem, daunorubicinem atd.
93. Lékové formy cást 6 GIT Tuhé pevné perorální a orální prípravky. Tobolky, tablety, orální prípravky
94. 6.1. TOBOLKY Podle materiálu tvorícího stenu tobolky rozliují se tobolky elatinové (tvrdé, mekké), krobové a tobolky z derivátu celulosy i jiných materiálu.
U elatinových tobolek se pridává pri výrobe voda, glycerol nebo sorbitol.
Podle místa aplikace pak rozliujeme tobolky orální, perorální a dalí dle dutin do nich jsou aplikovány.
Podle velikosti pak tobolky bené a velké, mikrotobolky a nanotobolky.
95. Perorální elatinové tobolky Stena je tvorena elatinou s prísadou glycerolu, nebo sorbitolu a vody. Mohou zde být i dalí pomocné látky (barviva). Tobolka rozpoutí se ve vodné fázi, proto je náplní tuhá fáze nebo lipofilní tekutina ci pastovitá hmota.
Rozliují se tobolky tvrdé, mekké, enterosolventní a s rízeným uvolnováním.
96. 6.1.1. Tvrdé perorální elatinové tobolky Tvrdé tobolky se skládají z tela a vícka tobolky. Léciva (práky granuláty, mikroformy) se plní do tela, vícko tobolka uzavírá a vhodne zajituje a tesní.
97. 6.1.2 Perorální elatinové tobolky- dalí druhy Mekké tobolky jsou útvary (casto kulovité nebo elipsoidní) které se vesmes formují, plní i zavírají v jedné fázi. Méne casto se predem vyrobí a a po naplnení v dalí fázi uzavírají. Lécivo mue obsahovat i stena tobolky.
Enterosolventní tobolky z mekkých i tvrdých tobolek se vyrobí potaením steny vhodným, aludecní táve odolávajícím potahem. Prípadne se plní enterosolventním granulátem (cásticemi).
98. Perorální elatinové tobolky Tobolky s rízeným uvolnováním jsou tvrdé nebo mekké tobolky jejich stena nebo jádro obsahují pomocné látky nebo byly vyrobeny zpusobem který upravuje rychlost uvolnování nebo urcuje místo uvolnení lécivých látek.
Plovoucí tobolky mají nií hustotu ne obsah aludku a tak plavou na povrchu tohoto obsahu a dlouhodobe uvolnují lécivou látku.
99. 6.1.3. Výroba elatinových tobolek Pri výrobe tvrdých tobolek se elatina s prísadami rozpustí pri 65°C v kotli, formy tvaru tycky se namocí a na vzduchu se nechají uschnout.
Dnes se na tele a vícku tobolky delá výstupek nebo prouek souící k pevnému uzavrení.
100. Výroba elatinových tobolek Plnicky tvrdých elatinových tobolek jsou krokové a novejí kontinuální.
U krokových se vloí do stroje zavrené tobolky, které si stroj otevre, oddelí vícko a telo, naplní tobolku, vyradí vadne naplnené, správné uzavre a vypustí do zásobníku. Pak vycistí vzduchem dráky cástí tobolek a celý cyklus se opakuje.
101. Výroba elatinových tobolek Kontinuální plnicky (prubený prísun tobolek i náplne) jsou schopné naplnit a 120000 tobolek za hodinu. Moderní stroje mají jako samozrejmost vlastní kontrolu, ale casto naplnené tobolky procházejí dalím kontrolním automatem.
Naplnené tvrdé elatinové tobolky se mohou upravovat potiskem, odstranením prachu a letením, zapecetením, páskováním a vytvorením odolnosti vuci aludecní táve.
102. Adjustace tobolek
103. Výroba elatinových tobolek se vem.
104. Výroba elatinových perel.
105. Klady a zápory elatinových tobolek S výhodou reí nekteré stabilitní problémy u citlivých léciv: ochrana pred kyslíkem, svetlem, prípadne maskování zmen.
V aludku se rozpoutejí asi za 10 minut a ihned uvolní jemné práky mue být rychlejí nástup úcinku ne u tablet.
Méne problému pri formulaci lécivého prípravku ne u tablet.
Negativa draí LF a pomalejí výroba.
106. 6.1.5. Hodnocení elatinových tobolek Obsahová a hmotnostní stejnomernost, stejnomernost dávky.
Rozpadavost (bené a enterosolventní tobolky).
Disolucní test u prípravku s rízeným uvolnováním.
107. 6.2. Tablety -Tabulettae , Compressi Mechanicky pevné, tvarove urcité, pórovité výlisky z prákovitých nebo granulovaných smesí lécivých a pomocných látek.
Ruzný tvar ploché válcovité, ctvercové
.
Aplikace do GIT, telních dutin, nebo i jako transplantát, predlék.
Podle místa uvolnení LL v GIT- dutina ústní, aludek, tenké strevo.
Forma predléku tbl. rozpustit nebo dispergovat a pak podat jako lécivo.
108. Tablety s beným a rízeným uvolnováním. Rízení s hlediska místního a casového.
Historie: predchudce jsou pilulky. První lis rucní - v polovine 19, stol. Na prelomu 19. a 20. stol. první výstredníkové lisy s pevným stolem a první rotacní lisy s pohyblivým stolem. Dnes hlavne vysoce výkonné rotacní lisy s automatickou kontrolou.
V dalím se zabýváme predevím tabletami pro GIT
109. 6.2.1. Tablety - vlastnosti a význam Mechanická odolnost duleité pro balení a transport.
Pórovitost tablety vnik trávicích tekutin do výlisku a jeho rozpad nebo rozputení.
Stálost duleité pro stabilitu dobu pouitelnosti.
Klady: - presnost dávkování, dnes dokonale zvládnutá technologie výroby a adjustace, dospelí pacienti je rádi prijímají, monost rízeného uvolnování.
Zápory:- nií vyuití obsahu LL ne u injekcí, LL je biologicky dostupná a po rozpadu tbl., tedy pomaleji ne u roztoku, nelze podávat pri poruchách zaívacích orgánu, obtíe pri podání malým detem.
110. 6.2.2. Druhy tablet Rozdelení z více hledisek:
neobalené, obalované tablety,
tablety do GIT, jiná místa aplikace a tablety jako predlék,
tablety s beným a rízeným uvolnováním (rychlost, nebo místo),
tablety rozpustné, dispergovatelné a umivé,
(v CL máme kontrolní metody pro tablety bené velikosti a velké).
111. Vybrané druhy tablet delení dle místa aplikace
112. Druhy tablet Ruzný tvar ploché válcovité, ctvercové, obdélníkové, cockovité (i jako polotovar pro obalované tablety), tvar oblong a rakvickovitý.
Tablety s delícími rýhami a bez nich.
Tablety jednovrstvé a dvouvrstvé.
Tablety pro humánní lécbu a veterinární.
113. Tvar tablety urcují razidla
114. 6.2.3. Tablety pomocné látky: plniva (laktosa, krob),
rozvolnovadla (krob, deriváty krobu, kyselý uhlicitan sodný),
pojiva (suchá mikrokrystalická celulosa), vlhciva pri vlhké granulaci (elatina, krobový hydrogel, ethery celulosy) ,
stabilizátory vlhkosti tabletoviny (krob, glycerol, sorbitol),
adsorbenty adsorbují urcitá kapalná léciva a tím umoní vznik tablety (koloidní oxid kremicitý),
kluzné látky sniují trení (mastek) a brání lepení tabletoviny na matrice a razidla (stearan horecnatý).
115. 6.2.4. Výroba neobalených tablet Príprava tabletoviny- míchání lécivých a pomocných látek, nebo smíchání granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolnovadla a látky kluzné).
Lisování.
Kontrola tablet.
Plnení do primárních obalu a adjustace.
(Kontrola lécivého prípravku).
116. 6.2.4.1. Neobalené tablety- lisování.
Smes pevných cástic se pusobením tlaku zhustí do pevného, tvarove urcitého výlisku.
Lisovatelnost vlastnost sypkého materiálu pri pusobení lisovacího tlaku se uplatní vliv plastické deformace, zvýená adheze stycných ploch, vzájemné vklínení cástic.
117. Neobalené tablety- lisování Poadavky na materiál:
Tvar krystalu výhodný je tvar pravidelný nejlépe soustava kubická. Horí soustava jednoklonná, velmi patné u dlouhých vláken.
Velikost cástic a zrn optimum 0,25-0,30 mm, obsah prachu do 5 10%.
Pórovitost granulát silne pórovitý (moc vzduchu) se patne lisuje.
Teplota tání nízkotající látky (do 75 °C) se lepí na matrice.
Vlhkost urcité % je dobré.
118. Neobalené tablety- lisování Ctyri stadia lisování:
Pocátecní tabletovina nasypána do matrice.
Zhutnení pocátecní pusobení lisovací síly- vyplnení mezicásticových prostor. U kohezních materiálu soudrný, ale nepevný výlisek.
Stadium elastické deformace výlisek se dále zhutuje. Atomy, ionty, molekuly dostávají potenciální energii po urcitou hodnotu napetí po tzv, hranici elasticity. Hookuv zákon.
Stadium plastické deformace- trvalé zmeny fixace tvaru tablety. Casto doprovázeno drcením puvodních cástic a tvorba nových mezipovrchu. Dodaná práce se spotrebuje na vyvolání zmen krystalové mríky, vytvorení nových mezipovrchu a zahrívání materiálu.
119. Lisování Matrice a razidla.
Lisy výstredníkové - a rotorové.
120. Matrice a razidla
121. Lisování Rovnice Heckelova: ln 1/(1-D) = KxF + A
D zdánlivá hustota tbl, (1-D) pórovitost, F pouitý lisovací tlak, K a A jsou konstanty.
Práce lisování (závislost mezi dráhou horního razidla a lisovacím tlakem- graf v ucebnici). Rychlost lisování (optimum závisí na druhu materiálu). Zhutení výlisku není homogenní, nejslabí místo tesne pod povrchem (víckování).
122. Výstredníkový lis: Pevná matrice, pohyblivá násypka, zhutování horním razidlem, vysouvání výlisku dolním razidlem. Lisovací tlak výstredníkem (excentr).
Pracovní fáze: plnení, lisování, vysouvání.
Tbl. na strane dolního razidla tvrdí.
Výrobnost: 4000 15000 tbl za hod.
Maximální prumer 12 mm.
Výroba s meními náklady, ale malá výrobnost.
123. Rotorový lis Rotující stul 5 30 matric, pevná násypka, zhutování od obou razidel stejné. 1 -3 plnících a lisovacích míst.
Výrobnost 200000 600000 tbl za hod.
Max. velikost 20 mm prumer kulatých tbl.
Draí provozní náklady, ale vysoká výrobnost.
124. Prídavná zarízení tabletovacích lisu Mechanismy pro nucené plnení patric násypky s míchadly, vibrátory, násypky s odsáváním vzduchu.
Odpraovací zarízení síta, bubny, kartáce, metaldetektor.
Registracní a kontrolní zarízení (pro lisovací tlak, hmotnost tablet, teplota výlisku atd.). Zarízení kontrolující rozmery, hmotnost a pevnost tablet.
125. Modifikace tabletovacích lisu Lisy pro vícevrstvé tablety (napr. dvakrát se plní a lisuje a a pak se tableta vysouvá).
Lisy pro plátové tablety výroba obalených tablet s nalisovaným obalem.
Lisy pro vlokové tablety tyto tablety mají jen na jedné strane plát- obal.
126. Dvojvrstevné tablety
127. 6.2.4.2. Hodnocení jakosti neobalených tablet Metody farmaceutické technologie: hmotnostní stejnomernost, obsahová stejnomernost, stejnomernost dávková, oder, pevnost (mechanická odolnost), zkouka rozpadavosti, disolucní test.
U tablet s delící rýhou se hodnotí obsahová a dávkové stejnomernost jednotlivých úlomku.
Tak jako u vech jiných lékových forem, uskutecnují se kontroly analyticko-chemické a biologické (mikrobiologická jakost).
128. 2 a) Oder a pevnost tablet 2.9.7 Oder neobalených tablet
CL 2005 str. 27O-1
Zkouí se (100 otácek) cca 6,5 g neoblených tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet vetích. Prípravek vyhovuje, kdy oder (sníení hmotnosti) je do 1 % a nejsou zretelné vetí úlomky.
2.9.8 Pevnost tablet
CL 2002 str. 419
Merí se síla potrebná k rozdrcení tablety.
129. 6.2.5. Obalené tablety
Lisovaná tableta tvorí tzv. jádro na které se ruznými metodami nanáí obal. Duvody obalování jsou estetické a organoleptické, dále technologické (stabilita, cílené místo uvolnování LL) a terapeutické (lék s rízeným uvolnováním LL).
Metody: draování, filmové obalování, obalování nalisováním obalu.
130. 6.2.5.1. Obalené tablety - PL Pomocné látky
Pri draování plniva (sacharoza, kroby, uhlicitan a síran vápenatý, mastek
), pojiva a jejich roztoky (cukr, krobový sirup, elatina, arabská klovatina
).
Pri filmovém obalování disperze kopolymeru kys. methakrylové a ethakrylátu nebo , methylmethakrylátu, disperze ethylcelulosy, celoftal.
Dále barviva (ruzné pigmenty) a letiva (tuky, vosky).
131. 6.2.5.2. Obalené tablety- výroba Výroba
Draování v draovacích bubnech ruzného tvaru, prívod materiálu rozpraovacími systémy. Fluidní zarízení. Dríve to byla ars pharmaceutica, dnes ve dle SVP postupu.
Postup: izolace jádra, nanesení krycí vrstvy a prípadné zaoblení hran. Nanáení obalových vrstev a hlazení. Barvení. Letení.
Potahování filmotvornými látkami: vytvorí se tenký film,který nezmení tvar jádra. Dríve látky v org.rozpoutedlech, dnes casteji vodné disperze.
132. Draovací bubny konvencní,
- s ponornou trubicí pro suící vzduch,
- válcové bubny (dvouotvorové),
- perforované bubny.
Dnes jsou draovací bubny opatreny rozpraovacími systémy pro prívod obalovací tekutiny.
133. Fluidní zarízení Tablety v komore fluidního zarízení se pohybují nahoru a pak padají ke dnu, kde jsou v blízkosti trysky rozpraující kapalinu s obalovou látkou.
Mohou být i prístroje s dvema koexistujícími fluidními vrstvami.
134. Obalování cukrem Izolace jádra.
Zaoblení hran, nanesení krycí vrstvy.
Nanáení obalových vrstev do dosaení ádané hmotnosti a hlazení.
Barvení.
Letení.
135. Obalování filmotvornými látkami Výroba potahovaných tablet: malá spotreba materiálu, malé zvýení hmotnosti, nápisy na tablete mohou zustat citelné, proces bývá automatizován.
136. 6.2.5.3. Hodnocení jakosti Metody farmaceutické technologie: hmotnostní stejnomernost, obsahová stejnomernost, stejnomernost dávková, zkouka rozpadavosti, disolucní test.
137. 6.2.6. Tablety s rízeným uvolnováním Rízené uvolnování z hlediska místa a casu. V Cl se uvádí uvolnování prodlouené, zpodené a pulsní. Celá rada výhod : rovnomerný obsah LL v krvi, zmení se cetnost aplikace, mení riziko vedlejích a neádoucích úcinku. Mue se vynechat vliv na aludek apod. Nevýhoda je v cene léku. A ne vechny LL lze pouít pri rízeném uvolnování.
138. 6.3.1. Rízené uvolnování - Lécivé a pomocné látky Ne vechny LL lze pouít pri rízeném uvolnování. Musí se predem posoudit: velikost dávky, rozpustnost, stabilita, velikost molekuly, distribucní objem, metabolismus, délka úcinku, terapeutický index atd.
Pomocné látky: vosky tuky, vyí alifatické kyseliny a alkoholy, deriváty celulosy, methakryláty a rada dalí polymeru.
139. 6.3.2. Rízené uvolnování- základní typy prípravku Pro rízené uvolnování z hlediska casu se uvádejí tyto základní typy pevných LF podávaných do GIT.
Zásobníkový typ liberace na základe rozpoutení, dufuze nebo osmozy.
Matricový typ nemá mebránu, LL je dispergována v urcitém objemu polymeru.
140. Rízené uvolnování z hlediska místa Sem patrí u tablet predevím enterosolventní prípravky, které projdou nezmenené aludkem a liberace nastává a v tenkém strevu. Pomocné látky jsou pro tyto úcely stejné jako v prípade tobolek.
Naopak pro uvolnování LL jen v aludku byl vyvinut typ prípravku s nízkou hustotou, take plave na tekutém aludecním obsahu. Nejdríve byl vyuíván ve veterinární medicíne (v bachoru krav), nyní pokusy i s prípravky humánními.
141. Tablety s rízeným uvolnováním vyadují zkouku disoluce V Lékopisu 2.9.3. Zkouka disoluce pevných lékových forem. Má více cástí.
Rozliuje se uvolnování : bené, prodlouené a zpodené.
Prístroje a metody.
Nový oddíl vyhodnocení s kriterii prijatelnosti (akceptacní kriteria).
Oddíl pro informaci Smernice disolucního testování.
142. 6.4. Tuhé (pevné) orální prípravky Pastilky tvrdé a pastilky mekké.
Lisované pastilky.
Sublingvální tablety a bukální tablety.
Orální tobolky.
Mukoadhezivní prípravky.
výkací tablety.
143. 6.4.1. Pastilky tvrdé a mekké Pevné jednodávkové prípravky urcené k cucání, pritom nastává jejich pomalé rozpoutení nebo rozpad. Obvykle mají místní úcinek v ústech a ústní cásti hltanu.
Tvrdé pastilky jsou mechaniky pevné prípravky vyrobené formováním. Mekké pastilky jsou pruné prípravky vyrobené tvarováním. Obsahují prírodní nebo syntetické polymery bevo gumy a sladidla.
144. Lisované pastilky Jsou mechanicky pevné jednodávkové prípravky urcené k cucání s poadavkem místního nebo systémového úcinku. Pripraví se lisováním a mají casto kosoctvercový tvar. Odpovídají veobecné definici tablet. Mají ale pomalejí rozpad. Kdy mají systémový úcinek, provádí se zkouka disoluce.
145. 6.4.2. Sublingvální a bukální tablety Jsou mechanicky pevné jednodávkové prípravky urcené k podání pod jazyk nebo do lícní dutiny, prípadne k dosaení systémového úcinku.
Pripravují se lisováním smesí prachu nebo granulátu do tablet vhodného tvaru. Odpovídají veobecné definici tablet. Obvykle se provádí zkouka disoluce.
146. 6.4.3. Mukoadhezivní prípravky Obsahují jednu nebo více lécivých látek urcených k absorpci sliznicí tváre v delím casovém období. Mívají systémový úcinek. Mohou být dodávány jako mukoadhezivní bukální tablety nebo jako jiné pevné nebo polotuhé prípravky. Provádí se u nich zkouka disoluce. Mukoadhezivní bukální tablety jsou mechanicky pevné.
147. 6.4.4. výkací tablety. Tabulettae manducabiles v mnoha zemích velmi pouívané. Oblíbené u detí, rychlý nástup úcinku u systémových léku i v dutine ústní.
Poadavky u léciv na chut, vuni a pocit v ústech. Maskování v mikrotobolkách.
Pomocné látky: smesi cukru, látky kluzné, korigencia.
148. 6.4.5. Orální tobolky Jsou to mekké tobolky urcené ke výkání nebo cucání.
149. Lékové formy cásti 7 a 8 Parenteralia
150. 7.1. Delení parenterálií Parenteralia jsou LP, které se do tela podávají po propíchnutí kue, sliznice apod., tedy injekcí, infuzí nebo implantací. Rozliujeme :
- Iniectiones - injekce,
- Infusiones infuze,
- Implantata implantáty.
151. Dále sem patrí predem naplnené injekcní stríkacky nebo náboje do nich a LP jako predléky (musí se upravit redením, rozpoutením apod.).
- Concentrata pro iniectionibus aut infusionibus koncentrované roztoky pro injekce nebo infuze,
- Pulveres pro iniectionibus aut infusionibus práky pro injekce nebo infuze.
152. 7.2. Místa parenterální aplikace Rozliujeme místo aplikace, napr. podkoní (subkutánní), ilní (intravenosní), svalová (intramuskulární) a radu dalích. Nitrosvalová injekce aplikovaná do hýdového sedacího svalu se nazývá intragluteální.
Podle místa podání se mení sloení podávaného roztoku prípadne jeho kvalita.
153. Dalí místa aplikace Tato místa podání se vyuívají méne casto:
Intradermální do kue mezi dermis a epidermis,
Intramedulární do kostní drene (intrasternální do hrudní kosti).
Intrakardiální do srdecního svalu.
Intraarterální do tepny.
Intraperitoneální do podbriní dutiny.
Intralumbální do míního kanálu. Epidurální do prostoru pred tvrdou míní blánu a subdurální za tvrdou blánu. Injekce do oblasti bederní je inj.lumbální, do oblasti kríové inj.sakrální.
154. Dalí místa aplikace Intrapleurální do pohrudnicové dutiny.
Intracisternální (intracerebrální) do mozkové dutiny.
Intraokulární do oka.
Retrookulární za oko.
Intratekální v podstate lumbální injekce (do míního kanálu mezi obratle).
155. 7.3. Vlastnosti parenteralií U roztoku, emulzí i suspenzí sledujeme (mimo dalí specifické poadavky):
Obsah lécivé látky, aktuální aciditu, osmotický (onkotický ) tlak, sterilitu, bezpyrogennost (bakteriální endotoxiny).
U pravých roztoku navíc cirost, barvu, kontaminaci viditelnými a subviditelnými (pod hranicí viditelnosti) cásticemi.
156. Obsah LL v parenteráliích Forma hmotnostne objemové koncentrace (g.l-1 , mg.l-1, mg.100ml-1 - údaj totoný s tzv. miligramprocenty mg%).
Ionty casto jako molární koncentrace, nebo tisícina molu na litr mmol.l-1 .
Protoe je sledován osmotický tlak, u infundibilií té v miliosmolech na litr mosmol.l-1 , prípadne v kilopascalech kPa. Vzhledem k objemové roztanosti kapalin, osmotický tlak závisí i na teplote : 1 kPa = 0,39 mosmol.l-1 pri teplote 37°C a pri 0°C je 1 kPa= 0,44 mosmol.l-1 ).
157. Obsah LL v parenteráliích Z duvodu závislosti koncentrace na teplote u jednotek vztaených na objem roztoku, je správnejí uvádet osmolalitu v jednotkách mosmol/kg, tak je popsána v lékopisu (stat 2.2.35 Osmolalita). Osmolalitou se uvádejí prakticky vechny rozputené látky (ionty) v infuzních roztocích.
158. Osmolalita Aproximace pro osmolalitu vodného roztoku:? pocet cástic z molekuly v roztoku, m je molalita roztoku a F molální osmotický koeficient.
159. Osmolalita Osmolalita vodných roztoku se obvykle stanovuje pomocí sníení teploty tuhnutí ?T. Císlo 1,86 je tzv. kryoskopická konstanta pro vodu.
160. Merení ?T se delá na osmometru. Pouívají se pro kalibraci porovnávací roztoky chloridu sodného.
161. Osmolalita Roztoky izotonické s krevními tekutinami mají ?T = 0,520 °C, co odpovídá koncentraci NaCl 9 g/kg (pribline i 9 g/l).
162. Obsah LL v parenteráliích Pokud v roztoku máme komplex LL, nebo sul tvorenou velkými cásticemi a nebo kdy se casto vyrábejí injekce s více typy solí tée LL, bývá zvykem uvést i obsah (koncentraci) úcinné sloky komplexu (soli
), tedy samotné LL napr. jako baze.
163. Cirost parenteralií Parenterální pravé roztoky jsou ciré, prakticky prosté cizorodých cástic. Nevhodné cástice mohou být prícinou rady rizik (flebitida, tromboflebitida, embolie, granulomy).
Cizorodé cástice mají ruzný puvod a velikost. Mohou pocházet z léciva (endogenní napr. agregace soucástí prípravku), vnikají v procesu výroby z prístroju a materiálu, jsou z aplikacních pomucek (inj. jehly a soupravy) a mohou vznikat smícháním ruzných léciv (napr. pridáním injekce k infúznímu roztoku)..
164. Cirost parenterálií Kontrola pro viditelné cástice se uskutecnuje podle CL visuálne, v prumyslu se pouívají speciální zarízení na bázi metod stínení svetla.
Pro cástice pod hranicí viditelnosti lékopis predepisuje hodnocení pomocí laseru, nebo mikroskopicky. Jsou zde prísné limity, zejména pro infundibilia a injekce podávané intravenosne. Pro aplikaci subkutánne nebo intramuskulárne mohou být troku vyí limity.
165. Aktuální acidita Fyziologická acidita v organismu pH 7,2 a 7,4. Pokud mají parenterália toto pH (presneji 7,35 a 7,45) jsou izoacidní (izohydrické).
Vetinou pH parenterálií se nastavuje na hodnotu 4 8 a roztoky se nazývají euacidní (euhydrické).
K úprave pH se pouívají tlumivé roztoky, ale u infuzí nesmí v nich být pouita kyselina boritá, tetraboritan sodný a draselné soli!
166. Osmotický a onkotický tlak Osmotický tlak krevní plasmy je 0,73 0,81 MPa. Parenterália s niím osmotickým tlakem jsou hypotonická, s vyím hypertonická. Po i.v. podání hypotonického roztoku vzniká hemolýza vstup vody do krvinek a uvolnení hemoglobinu (nevratný proces). Aplikace hypertonických roztoku vyvolá u krvinek hemoptýzu (plasmolýzu) voda vystupuje z krvinek pres semipermeabilní membránu (vratný proces).
Úprava hypotonických roztoku izotonizacními prísadami je tedy nutná.
167. Osmotický a onkotický tlak Existují fyzikálne-chemické metody merení osmotického tlaku. Bud se jedná o prímá merení, nebo se pouijí jiné, tzv. koligativní vlastnosti roztoku. Jsou to ebulioskopie - sledování zvýené teploty varu roztoku oproti samotnému rozpoutedlu, nebo kryskopie sníení teploty tuhnutí roztoku oproti samotnému rozpoutedlu, prípadne tenze par nad roztokem (napr. parními osmometry) .
168. Osmotický a onkotický tlak Výpocty pomocí kryoskopických dat jsou nejcastejí.
Sníení ?T teploty tuhnutí roztoku oproti cisté vode : ?T = K.c (K je kryoskopická konstanta pro vodu je 1,86 a c je molární koncentrace).
U elektrolytu nastává elektrolytická disociace a zavádí se osmotický koeficient i : ?T= i.K.c. Pri zjednodueném výpoctu nahrazujeme i teoretickou hodnotou n pocet cástic (iontu) vznikajících z molekuly.
Osmotický tlak krve odpovídá ?T=0,520°C. Tedy isotonické jsou roztoky parenterálií které mají stejné ?T.
169. Osmotický a onkotický tlak Teoreticky vypocítáme sníení teploty tuhnutí léciva (elektrolytu) ?1 = n1.K. g1.1000/(M1.L) ?2=0,520 - ?1 a g2=?2.M2.L/(n2.K.1000), kde ?1 je sníení teploty tuhnutí léciva, n1 a n2 pocet iontu na které se rozpadá lécivo a izotonizacní prísada, L je hmotnost rozpoutedla a izotonizacní prísady, M1 a M2 jsou relativní molekulové hmotnosti léciva a izotonizacní prísady.
170. Osmotický a onkotický tlak Sníení teploty tuhnutí lécivých látek bývají také tabelovány.
Interval v nem lze povaovat roztoky za vyhovující z hlediska izotonicity s krevní plasmou je pro ?T -0,520 a -0,580 ; pro osmotickou molaritu 280 - 320 mosm.l-1 a pro osmotický tlak 670 a 800 kPa.
171. Osmotický a onkotický tlak Koloidní roztoky mají onkotický tlak. Ten casto bývá u látek s velkou molekulovou hmotností zanedbatelný oproti osmotickému tlaku elektrolytu, ale v gelech molekulárních koloidu dosahu onkotický tlak vysokých hodnot. Duvodem je skutecnost, e vzrustá exponenciálne s koncentrací koloidu (vlivem tlaku bobtnání).
172. Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Sterilita parenterálií je povinná. Metody sterilizace jsou soucástí jiné prednáky. Metody hodnocení popisuje platný CL.
Rovne zkouku na pyrogeny injekcí a infuzí a noveji preferovanou zkouku na bakteriální endotoxiny predepisuje CL. U humánních parenterálií je tato zkouka povinná. U veterinárních injekcí je zkouka poadována jen pri objemu jedné dávky od 15 ml.
173. Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Zkouka na prítomnost pyrogenu se delá na ivých králících. Je jednoduchá a obecne popsatelná i pouitelná.
Ochránci zvírat prosazují zkouku na bakteriální endotoxiny. Tato zkouka mue predchozí ve vetine prípadu nahradit, ale u kadého prípravku je nutné metodu vyzkouet a validovat. Hodnotí se toti endotoxiny pocházející z gramnegativních bakterií hlavne pomocí zákalovýchci barevných reakcí pri styku s biologickým materiálem.
174. Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Pouivá se lyzát z amebocytu ostrorepa (Lymulus polyphemus, nebo Tachypleus tridentatus). Metody jsou v zásade tri gelová (tvorba gelu v prítomnosti endotoxinu), turbidimetrická (zákal po vazbe endogenního substrátu) a chromogenní (zbarvení po interakci se syntetickým peptidochromogenním komplexem). Protoe tyto metody mohou být limitní i semikvantitativní, kinetické nebo zamerené na konecný bod, lékopis uvádí celkem 6 metod stanovení bakteriálních endotoxinu.
175. Depyrogenace Odstranování pyrogenu z parenterálních roztoku je pomerne sloité a ne vdy úspené. Pokud jsou pyrogeny látky s velkou molekulovou hmotností bývají v roztokui jako agregáty, lze tyto cástice zachytit ultrafiltrací (filtry z polypropylenu, polyethylenu, polyfluorethylenu). Pyrogeny zachycují i polyamidové a acettocelulosové filtry v zarízeních na prípravu cisté vody (reverzní osmosou), ale lékopis dnes predepisuje prípravu vody na injekci destilací.
Pyrogeny z emulzí a suspenzí se neodstraní.
176. 7.4. Výroba parenterálních prípravku Obecne metody výroby byly popsány v drívejí prednáce. Bený postup se skládá z navaování, prípravy roztoku (nebo disperzí), filtrací, plnení do obalu, sterilizací a dalích adjustací.
U parenterálních prípravku, se mohou pouít pomocné látky napr. k izotonizaci, úprave pH, ke zvýení rozpustnosti, ke konzervaci nebo zajitení vhodných protimikrobních vlastností, ale bez nepríznivého ovlivnení poadovaného lécebného úcinku, nebo bez drádivých úcinku a toxicity v dané kocentraci.
Lékopis predepisuje pro parenterália pouití sterilních, vzduchotesne uzavrených a zabezpecných obalu.
177. Výroba parenterálních prípravku Základem úspené výroby je otázka cistoty, protoe prípravky mají být sterilní, bez bakteriálních endotoxinu nebo pyrogenu a roztoky jsou ciré, bez mechanických viditelných necistot i cástice pod hranicí viditelnosti jsou limitovány. Proto se pracuje v cistých prostorách, vechny komponenty prípravku, zarízení a pomucky jsou mikrobiologicky sledovány, kde lze sterilizovány.
178. Výroba parenterálních prípravku Je rada duvodu pro udrování mimorádné cistoty. Pri akutním onemocnení se mobilizuje imunitní systém, prítomnost mikrobu, endotoxinu i mechanických necistot by podstatne navíc imunitní systém zatíila. Mohly by vzniknout dalí onemocnení a komplikace. Zdroje kontaminace behem výroby jsou na dalím schématu.
179. Cisté prostory -velikost a pocty cástic v 1 m3 vzduchu v klidu a *za provozu
180. Cástice a mikroorganismy od cloveka
181. Výroba parenterálních prípravku Duleité je oblecení pracovníku. Pro kadou trídu cistoty B, C, D je predepsané viz Smernice Evropského spolecenství, sv.IV, z roku 2003 a Doplnek 1 Výroba sterilních lécivých prípravku.
Trída D vlasy, vousy zakryty, normální pracovní bavlnený odev, vhodná obuv, návleky.
Trída C- vlasy vousy zakryty, odev jednodílný nebo dvoudílný. Rukávy na zápestí staeny, krk zakryt vysokým límcem, vhodná obuv nebo návleky.
182. Výroba parenterálních prípravku Trída B vlasy, vousy zcela zakryty kuklou nebo cepec s roukou. Kukla má sahat pod límec. Ruce zakryty sterilními a nezasypanými rukavicemi s prye nebo plastu, na nohou sterilizovaná obuv nebo návleky. Otvory obleku staeny, aby se neuvolnovaly do prostoru cástice pokoky. Oblek z materiálu neuvolnujícího cástice nebo vlákna. Oblek nepropoutí cástice z pokoky.
V tríde cistoty A se pracovníci nemají vyskytovat! Proto není ani oblecení definováno.
183. Výroba parenterálií Vybavení a usporádání místností je rovne prísne plánované a musí odpovídat predpisum SVP.
184. Výroba parenterálií citení a dezinfekce Dalí podmínky cistoty: citení (sanitace) a dezinfekce (menit chemické prostredky).
První krok bený úklid a mytí, protoe vetina mikrobiální kontaminace (a 90%) je ve viditelné píne. Mytí vodný roztok detergentu (voda pitná demineralizovaná, prípadne k oplachum voda na injekce). Mechanické citení vysávání, stírání, letení). Kadá trída cistoty má vlastní vyclenené cistící prostredky (kontroluje se, zda se nezamenují). Pro trídy A, B a C nesmí materiál uvolnovat cástice a vlákna.
185. Výroba parenterálií citení a dezinfekce Casto následuje dezinfekce. Pouívají se hlavne roztoky dezinfekcních prostredku, vyjímecne i plyny. Pozor . Dodrovat predepsanou dobu expozice. Nároky na dezinfekcní prostredky: -irokospektrální úcinek, pokud mono v nízké koncentraci a krátké expozici, -malé ztráty úcinnosti pri styku s organickou hmotou a malé korozivní vlastnosti. Dále trvanlivost pri skladování, minimální nebezpecí pro cloveka, malý zápach, cena a dobrá dostupnost.
186. Výroba parenterálií citení a dezinfekce Vztah mezi koncentrací c dezinfekcního prostredku a dobou expozice t vyjadruje koncentracní koeficient n : cn.t = konst.
Zvýení teploty obvykle zvýí úcinnost dezinfekcního prostredku. Faktor Q10 vyjadruje kolikrát je dezinfekcní látka úcinnejí pri zvýení teploty o 10°C.
187. Výroba parenterálních prípravku Funkcní vzduchotechnika. Systém vytvárí v provozní místnosti podmínky pro pobyt osob, materiálu i umonení vlastní výrobní cinnosti: - filtrací cistí privádeny vzduch na potrebnou úroven, -udrují teplotu a vlhkost v poadovaných mezích a -odvádejí vydýchaný a aerosolem znecitený vzduch.
188. Ve tríde A laminární proudení
Pravidelná kontrola úcinnosti (HEPA) filtru defektoskopie- jejich citení a výmeny.
189. Výroba parenterálních prípravku Primární obaly parenterálií (ampulky, lahvicky, láhve, zátky, uzávery) je nutné nejen vycistit, ale i sterilizovat.
Ampulky a lahvicky (obojí nové sklenené výrobky, které obsahují jen sklenené úlomky a prach) se vymývají (vstrik dutou jehlou) vodou na injekce a vyfukují filtrovaným vzduchem (filtr 0,45ľm). Doplnení ultrazvukem. Následuje suení a sterilizace casto ve v jednom cyklu na pásovém posunu a v tunelu. Obcas se pouívá silikonování vnitrního povrchu skleneného obalu.
190. Výroba parenterálních prípravku Zátky (pryové pro injekcní lahvicky) vyadují mytí v bubnové pracce, oplachy vodou na injekce a pak sterilizace v autoklávu pri 120°C.
Kovové uzávery pro zajitení zátek (pertle) se obvykle nasazují v cistých prostorách a je tedy nutné je dekontaminovat (odstranit necistoty, cástice a mikroorganismy).
Dnes se zejména u infundibilií pouívají plastové obaly vyrábené na lince, kde se ihned po vytvarování teplem plní roztoky, tak odpadá nutnost mytí. Dríve se pouívaly tzv. NTS sklenené láhve. Nové byly citeny detergenty v ultrazvukových myckách a pak dukladne vypláchnuty vodou na injekce. Pouité NTS láhve bylo navíc nutné nejdríve zbavit mikrobiální kontaminace sterilizací v autoklávu, nebo ponorením do vhodného dezinfekcního roztoku.
191. 7.5. Injekce - Iniectiones Nejbenejí parenterální léková forma.
Lékopis uvádí radu poadavku na tuto LF.
192. 7.5.1. Injekce Iniectiones injekce jsou sterilní roztoky, emulze (typ o/v) nebo suspenze ve vhodném obalu a objemu. Pripravují se rozpoutením, emulgováním nebo suspendováním lécivých a pomocných látek ve vode na injekci nebo vhodné sterilní nevodné tekutine (oleji apod.).
Injekcní emulze jsou homogenní, injekcní suspenze mohou obsahovat snadno roztrepatelný sediment.
193. Injekce Injekce nemusí být jen roztoky, suspenze nebo emulze vhodného objemu ve vhodném obalu, ale patrí sem i
Concentrata pro iniectionibus koncentrované roztoky pro injekce,
Pulveres pro iniectionibus práky pro injekce.
Gelata pro iniectionibus gely pro injekce.
194. Injekce Vícedávkové prípravky obsahují vhodnou protimikrobní prísadu, krome prípadu, kdy samotná lécivá látka má protimikrobní úcinky.
Vodné prípravky vyrábené za aseptických podmínek, které nelze tepelne sterilizovat, mohou obsahovat protimikrobní látku.
Protimikrobní látka se nesmí pridávat kdy: objem v jednotlivé dávce je nad 15 ml, prípravek je podáván intracisternálne, epidurálne, intratekálne nebo jinou cestou pri ní by se dostal do styku s mozkomíním mokem, nebo pri podání intra a retrookulárním. Tyto prípravky jsou v jednodávkových obalech.
195. 7.5.2. Výroba injekcí Obecný postup výroby injekcí - roztoku:
Príprava surovin a materiálu, navaování, rozpoutení, filtrace, plnení, sterilizace, balení.
Pri výrobe více kontrol in proces control, MOK, kontrola analytická, kontrola konecného prípravku (analytická, biologická, mikrobiologická, farmaceuticko-technologická, kontrola balení).
196. Výroba injekcí - roztoky Navaování lécivých látek v cistém prostredí.
Rozpoutení pomocí míchání. Záleí na poradí pridávaných a rozpoutených látek. Nekterá léciva chránit pred svetlem. Jiné lécivé látky rozpoutet pod ochrannou atmosférou (napr. dusík).
Filtrace bakteriologickými filtry o velikosti póru 0,22 ľm.
197. Výroba injekcí - rozpoutení Rozpoutení. Nejcasteji rozpoutení lécivých a pomocných látek (v urcitém poradí) v nerozplnené vode na injekce. Pripravují se i olejové roztoky, nebo roztoky ve smíeném vehikulu.
Roztoky se pripravují za míchání ve sklenených nebo nerezových nádobách.
Rozliujeme rozpoutení v bené atmosfére a pod inertním plynem (tímto plynem se nejdríve nasytí vehikulum, rozpoutení probíhá za stálého probublávání tímto plynem a pripravený roztok se uchovává pod tímto plynem v uzavrené nádobe, aby se zejména zabránilo prístupu kyslíku ze vzduchu).
198. Výroba injekcí - rozpoutení Nekterá léciva vytvárejí pri rozpoutení molekulové agregáty micely a koloidních rozmeru. Oznacují se jako polokoloidy. Roztok má vyí viskozitu ne rozpoutedlo.
Molekulové koloidy vytvárejí makromolekulární látky pouívané jako krevní náhrady patrí do skupiny infuzních roztoku.
Voda na injekci nerozplnená (kvalita a výroba je v jiné prednáce), se privádí k rozpoutecím kotlum ze zásobníku, ve kterých se uchovává pri teplote 85°C.
199. Výroba injekcí - rozpoutení Do rozpoutecí nádoby se dá obvykle asi 2/3 celkového predepsaného objemu rozpoutedla. Atestované (Oddelením kontroly a rízení jakosti proputené) výchozí látky se odváí. Pak se sypou do nádoby v poradí predepsaném v technologickém reglementu a rozpoutejí. Pokud je soucástí injekcí protimikrobní látka, obvykle se rozpoutí na zacátku. Roztok se promíchává a pridá se zbývající cást vehikula. Odebere se vzorek na MOK.
200. Suspendování a emulgování Injekce ve forme suspenzí se obvykle pouívají k prodlouení úcinku (depotní injekce). Obecne se vyaduje, aby cástice neprekrocily velikost 250ľm a musí být deflokulované, aby proly injekcní jehlou.
Pouívá se vehikulum vhodného sloení (viz kapitola pomocné látky) omezující sedimentaci vydelování tuhých cástic.
Lécivé látky bývají mikronizovány nebo pripraveny sráecími reakcemi pri rízené velikosti cástic. Míchání pri príprave suspenze bývá intenzivnejí a pouívají se vhodné typy míchadel.
201. Suspendování a emulgování Parenterální emulze jsou jen typu o/v.
Pripravují se pridáváním oleje do vodné fáze. Jako emulgátor se pouívají fosfatidy (vetinou sójové nebo vajecné).
Emulze se vyrábí v homogenizátorech protlacováním smesi pres terbinu. Duleitá je zejména velikost cástic u parenterální výivy.
202. Výroba injekcí - filtrování Injekce typu pravých roztoku obsahují roztoky, které jsou ciré, prakticky prosté cástic.
Poadavek cirosti je oprávnený, protoe by cizorodé cástice mohly jednak ovlivnovat imunitní systém a navíc, podle zásad SVP, prípravek nesmí vzbudit svým vzhledem neduveru pacienta nebo lékare. Proto se vechny tyto prípravky filtrují.
Pri pouití filtru o velikosti póru 0,22ľm se odstraní i mikroorganismy.
203. Výroba injekcí - filtrování Nejcasteji se pouívají filtry membránové. Jsou to makromolekulární materiály (napr. acetylcelulosa a jiné estery celulosy) s definovanou velikostí póru. Tvarem jsou kotoucové nebo tzv. membránové filtracní svícky. Dnes se upoutí od pouívání asbestocelulosových filtracních prepáek.
U suspenzí je filtrování vetinou nemoné, u emulzí je treba pouít jednak filtry z materiálu odolávajích olejum, jednak je treba zvolit príslunou velikost póru. Pravé injekcní roztoky se dnes fíltrují mebránovými filtry o velikost póru 0,22 ľm i kdy následuje tepelná sterilizace.
204. Výroba injekcí - filtrování Filtracní svícka
205. Výroba injekcí - filtrování K filtraci se pouívá pretlaku (vyí tlak nad filtrem). Podtlaková filtrace se dnes prumyslove nepouívá.
Filtry musí být pred pouitím vysterilizovány.
Po vlastní filtraci se hodnotí integrita filtru tzv. bublinkovým testem nebo jinou validovanou metodou.
206. Výroba injekcí - plnení Plnení injekcního roztoku bývá obvykle do ampulí. Nekteré prípravky se mohou plnit do sklenených nebo i plastových lahvicek. Existují i tzv. predem naplnení injekcní stríkacky, nebo Cartridge náplne injekcních stríkacek.
Objem plnení se kontroluje. Lékopis poaduje zkouení na vyuitelný objem parenterálních prípravku. Tzn., e lze z ampulky odebrat tolik injekcního roztoku,aby pacient mohl dostat deklarovaný (na obalu prípravku uvedeny jmenovitý objem náplne injekce). Pri výrobe je nutno plnit vetím objemem ne je deklarovaný objem prípravku.
207. Výroba injekcí - plnení Plnení bývá spojeno s dalí pojistnou filtrací pred vlastním naplnením roztoku do ampule.
Po naplnení ihned následuje zatavení ampulí nebo uzavrení lahvicek. Injekce které se tepelne nesterilizují musí se plnit v tríde A. Naplnené a zatavené ampule se oznacují na stonku barevným kruhovým kódem. Tím se zabranuje zámenám prípravku.
Injekcní roztok se mue nejen pripravovat, ale i plnit v ochranné atmosfére. Z ampulky se inetrním plynem pres jehlu vyfoukne vzduch, na dalí pozici plnicky ampulí se vstríkne do ampulky poadovaný objem injekcního roztoku (ten je stále probubláván tímto plynem) a opet na dalí pozici je jehlou naplnen prostor nad roztokem inertním plynem. Ihned následuje zatavení ampule.
208. Výroba injekcí výroba a plnení Práky pro injekce.
Vyrábejí se casto lyofilizací (popis v jiné prednáce). Plní se do injekcních lékovek (roztok se mue v nich té lyofilizovat). K plnení slouí ve výrobe speciální plnicky na tuhá léciva. Výroba plnení prirozene za aseptických podmínek.
209. Výroba injekcí mikrobiální dekontaminace Naplnené ampule, obsahující termostabilní léciva, se obvykle sterilizují tlakovou párou v autoklávech (121°C/15min). Tím je zajitena základní podmínka jakosti parenterálií nesmí obsahovat ivé a ivotaschopné mikroorganismy.
Injekce s termolabilními lécivy se vyrábejí za aseptických podmínek. Pouívají se predem vysterilizované suroviny a pokud lze uskutecní se filtrace mikrobiálními filtry.
210. Injekce oznacování a balení Ampulky míváme ji z výroby oznacené barevnými krouky na stonku.
Po analytické a jiné kontrole se ampule polepují títky. Vyuívá se balících stroju, které nalepují títky a casto i balí do vhodných obalu. Pro ampulky se pouívají kartonové skládacky (krabicky s plastovou vlokou). Do techto krabicek je ovem nutné dát i príbalovou informaci a pokud nejsou ampule samolámací i pilník.
211. Injekce oznacování a balení Na krabickách jsou podnikové kódy. Je to carový kód vytitený na vech soucástech vnejího obalu (títek, skládacka a príbalová informace). Na balících linkách jsou cidla kontrolující tento kód tím se zabranuje zámenám.
Nový poadavek UE na krabicky jsou i údaje brailovým písmem pro nevidomé.
Parenterální prípravky, stejne jako jiné léky se identifikují i EAN-kódy (European articles numbring).
Teprve po konecné kontrole se mohou propoutet a vydávat z karanténních skladu.
212. 7.5.3. Pouití injekcí Aplikují se jimi prakticky vechny farmakologické skupiny léciv.
I kdy jsou bolestivé a pacienti je nemají rádi, jsou nenahraditelné. Napr. kdy pacient nemue polykat, nebo kdy se LL jinou cestou nedá podat. Mají nejrychlejí dobu nástupu úcinku, prakticky úplne vyuitelné mnoství léciva z lékové formy.
213. 7.5.5. Poadavky CL na injekce U vech typu injekcí: -Sterilita. Zkouky na bakteriální endotoxiny nebo pyrogení látky.
U emulzí homogenost.
Suspenze nejvýe se snadno roztrepatelným sedimentem.
U injekcí v jednodávkovém obalu -vyuitelný objem.
214. Vícedávkové vodné injekce s vhodnou protimikrobní látkou, ale ta se nesmí pridávat kdy: - objem jedné dávce je více ne 15 ml,
- prípravek je podáván do míst, kde je to z lékarských duvodu zakázané (intercisternálne, epidurálne, intratekálne, nitroocne apod.).
Pravé roztoky bez mechanických necistot a limitované pocty cástic pod hranicí viditelnosti.
215. Jednodávkové suspenze pro injekce vyhovují zkouce na stejnomernost dávkových jednotek, nebo obsahovou stejnomernost.
Práky pro injekce vyhovují zkoukám: stejnomernost dávkových jednotek, obsahová stejnomernost, nebo hmotnostní stejnomernost
216. 8. Infuze a dalí typy parenterálií.
217. 8.1. Infuze Infusiones infuze jsou sterilní vodné roztoky nebo emulze typu o/v (kontinuální fází je voda), obvykle izotonické s krví. Jsou urceny k podání ve velkých objemech i.v. Infuze neobsahují protimikrobní látky. Emulze nevykazují oddelování fází.
Kdy infuzní roztok obsahuje dispergované cástice, musí být prokázána nutnost jejich prítomnosti a kontrolována jejich velikost.
218. Infuze Infuze nemusí být jen roztoky nebo emulze, ale patrí sem i
Concentrata pro infusionibus koncentrované roztoky pro infuze,
Pulveres pro infusionibus práky pro infuze.
219. 8.1.1. Infuze - výroba Obecný postup výroby infuzí- roztoku:
Príprava surovin a materiálu, navaování, rozpoutení, filtrace, plnení, sterilizace, balení.
Pri výrobe více kontrol in proces control, MOK, kontrola analytická, kontrola konecného prípravku (analytická, biologická, mikrobiologická, farmaceuticko-technologická, kontrola balení).
220. Výroba infuzí - rozpoutení Navaování lécivých látek v cistém prostredí.
Rozpoutení pomocí míchání. Záleí na poradí pridávaných a rozpoutených látek. Nekterá léciva chránit pred svetlem. Jiné lécivé látky rozpoutet pod ochrannou atmosférou (napr. dusík).. Nejcasteji rozpoutení lécivých a pomocných látek (v urcitém poradí) v nerozplnené vode na injekce. Pripravují se i parenterální emulze typu o/v.
Roztoky se pripravují za míchání ve sklenených nebo nerezových nádobách.
221. Výroba infuzí - rozpoutení Nekterá léciva vytvárejí pri rozpoutení molekulové agregáty micely a koloidních rozmeru. Oznacují se jako polokoloidy. Roztok má vyí viskozitu ne rozpoutedlo.
Duleité u tzv. krevních náhrad jsou tzv. molekulové koloidy které vytvárejí makromolekulární látky. Patrí sem napr. dextran a modifikovaná elatina. Po rozputení vzniknou stálé, jednofázové soustavy s vizkozitou vyí ne má rozpoutedlo. Pri rozpoutení látek tvorících koloidní systémy mohou vzniknout tekosti pri nedostatecném styku cástic s rozpoutedlem.
222. Výroba infuzí - rozpoutení Voda na injekci nerozplnená (kvalita a výroba je v jiné prednáce), se privádí k rozpoutecím kotlum ze zásobníku, ve kterých se uchovává pri teplote 85°C.
Do rozpoutecí nádoby se dá obvykle asi 2/3 celkového predepsaného objemu rozpoutedla. Atestované (Oddelením kontroly a rízení jakosti proputené) výchozí látky se odváí. Pak se sypou do nádoby v poradí predepsaném v technologickém reglementu a rozpoutejí. Roztok se promíchává a pridá se zbývající cást vody na injekce a opet se míchá. Odebere se vzorek na MOK a roztok je pripraven na filtraci.
223. Infuze - emulgace Parenterální emulze jsou jen typu o/v.
Pripravují se pridáváním oleje do vodné fáze. Jako emulgátor se pouívají fosfatidy (vetinou sójové nebo vajecné).
Emulze se vyrábí v (tlakových) homogenizátorech protlacováním smesi pres terbinu. Duleitá je zejména velikost cástic u parenterální výivy. Zde cástice mají mít velikost 0,1 a 1 ľm (ádné nad 5). Tedy infuzní emulze patrí mezi koloidy a nekdy se jim ríká i emulzoidy.
224. Výroba infuzí - filtrace Infuze typu pravých roztoku jsou ciré, prakticky prosté cástic.
Poadavek cirosti je oprávnený, protoe by cizorodé cástice mohly jednak ovlivnovat imunitní systém a navíc, podle zásad SVP, prípravek nesmí vzbudit svým vzhledem neduveru pacienta nebo lékare. Proto se vechny tyto prípravky filtrují.
Pri pouití filtru o velikosti póru 0,22 ľm se odstraní i mikroorganismy.
225. Výroba infuzí - filtrace Nejcasteji se pouívají filtry membránové. Jsou to makromolekulární materiály (napr. acetylcelulosa a jiné estery celulosy) s definovanou velikostí póru. Tvarem jsou kotoucové nebo tzv. membránové filtracní svícky. Dnes se upoutí od pouívání asbestocelulosových filtracních prepáek.
U emulzí je treba pouít jednak filtry z materiálu odolávajích olejum, jednak je treba zvolit príslunou velikost póru. Pravé roztoky se dnes fíltrují mebránovými filtry o velikost póru 0,22 ľm i kdy následuje tepelná sterilizace.
226. Výroba infuzí - filtrace K filtraci se pouívá pretlaku (vyí tlak nad filtrem). Podtlaková filtrace se dnes prumyslove nepouívá.
Filtry musí být pred pouitím vysterilizovány.
Po vlastní filtraci se hodnotí integrita filtru tzv. bublinkovým testem nebo jinou validovanou metodou.
227. Výroba infuzí - plnení Infuze se dríve plnily do tzv. infuzních lahví s pryovými zátkami a hliníkovými uzávery. Dnes se vetinou plní do plastových vaku (mue se jednat o kontinuální linky Bottle-pack aseptic-system v nich se vak vytvaruje teplem a ihned naplní). Obalovým materiálem je polyethylen. Do stroje vstupuje jako granulát, z neho se v extruderu tvaruje hadice a z ní pak láhve nebo vaky. Po naplnení se vytvaruje horní cást obalu uzavírající celek. Má to radu výhod, ale pozor na migraci cástic z obalu do lécivého prípravku.
228. Výroba infuzí - sterilizace Ke sterilizaci infuzních roztoku se pouívá nasycená pára pod tlakem v autoklávech. Bené podmínky pro vodné roztoky jsou 121°C/ 15min. Lze pouít i jiné teploty a casy, ale proces musí být validován overeno dosaení hladiny sterilizacní jistoty 10-6 nebo lepí.
Protoe v lahvích i vacích je vetí tlak ne v autoklávu k plnení se vyuívá jen 80% jmenovitého objemu nádoby.
229. Infuze oznacování a balení Na rozdíl od ampulek injekcí, vaky prípadne láhve se pri výrobe infuzí neznací barevne (injekce mají na stonku ampule barevné krouky).
Podnikové kódy se vak pouívají podobne jako u injekcí.
230. 8.1.2. Pouití intravenózních infuzí Infuze se uplatnují jako náhrada krve a telesných tekutin pri jejich velkých ztrátách.
Slouí pro parenterální výivu (prívod sacharidu, iontu, aminokyselin, vitaminu i tuku).
Osmotická terapie odnímání vody z tkání hypertonickými roztok cukru, polyolu, mocoviny.
Nekdy slouí jako vehikula do nich se pridávají injekce.
Mohou se pouívat jako laváe, perfúze a na perotoneální dialýzu.
231. Pouití infuzí roztoky elektrolytu Roztoky elektrolytu jsou izoiontové, hypoiontové, hyperiontové a koncentráty pro infuze.
Izoiontové roztoky jsou sestaveny tak, e obsah iontu se pribliuje obsahu iontu v extracelulární tekutine. Obsahují NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2, popr. mlécna, octan nebo jablecnan sodný. Ale v extracelulární tekutine jsou i fosforecnany hydrogenuhlicitany a dalí soli. Protoe se sráí s vápenatými a horecnatými ionty, nelze je do roztoku pridat. Tyto izoiontové roztoky jsou vlastne polyiontové a poívají se hlavne na izotonickou dehydrataci. Solutio Ringeri, Hartmani a Foxuv roztok.
232. Pouití infuzí roztoky elektrolytu Hypoiontové roztoky (závodnovací, ledvinové stratéry) obsahují ˝ a 1/6 iontu roztoku izoziontových. Na správnou osmotickou aktivitu jsou upraveny prídavkem glukosy, fruktosy nebo sorbitolu. Mohou obsahovat i jiné ionty.
233. Pouití infuzí roztoky elektrolytu Hyperiontové roztoky obsahují soli ve vyí koncetraci ne odpovídá extracelulární tekutine (nemyslíme velikost osmotického tlaku, ale kocentraci jednotlivých iontu). Napr. Solutionatrii chlorati isotonica (fyziologický roztok chloridu sodného) ve skutecnosti není fyziologický, protoe vysoký obsah NaCl vyvolá acidosu a proto je vhodný pri metabolické alkalose. Naopak roztoky hydrogenuhlicitanu sodného, mlécnanu sodného a trometamolu se pouívají k zvládnutí metabolické acidosy.
234. Jiné pouití intravenózních infuzí Ringeruv roztok se pouívá i neparenterálne na laváe a perfúze.
Lavá je oplachování velkých ran operacního pole.
Perfúze je prutok tekutiny urcitým prostredím, napr. promývání ledvin urcených na transplantaci.
235. 8.1.3. Poadavky na kvalitu infuzí Sterilita.
Bakteriální endotoxiny pyrogenita.
Vyuitelný objem infuze z obalu.
Infuzní emulze jsou homogenní.
Pokud jsou v infuzi cástice, kontroluje se jejich velikost.
Práky pro infuze vyhovují zkoukám: stejnomernost dávkových jednotek, obsahová stejnomernost, nebo hmotnostní stejnomernost
236. 8.1.4. Infundibilia terapeutické vyuití Infuzní prípravky, podle sloení,mají celou radu vyuití i bez pridání dalích lécivých látek. Cást byla ji uvedena u roztoku elektrolytu.
237. Infundibilia roztoky sacharidu Pripravují se roztoky cukru (glukosa, fruktosa) a alkoholických cukru (sorbitol, xylitol) izotonické i hypertonické. Obvykle slouí k parenterální výive ve smesi s dalími infuzními roztoky.
Nejcasteji se pouívá glukosa, její roztok se po rozputení ve vode na injekce upraví na pH 3 a 4,5 (aby pri sterilizaci nehnedl). Fruktosa je na teplotu jete citlivejí ne glukosa. Sorbitol a xylitol jsou tepelne odolné.
Hypertonicé roztoky mannitolu a sorbitolu slouí k více terapeutickým úcelum.
238. Infundibilia roztoky aminokyselin Slouí k parenterální výive ve smesi se solemi, cukry a alkoholy. Pouívá se iroká kála L- aminokyselin (D-aminokyseliny se teko absorbují a nekteré jsou zcela nevhodné):
Esenciální valin, leucin, izoleucin, fenylalanin, methionin, lyzinacetát, treonin, tryptofan.
Semiesenciální arginin, histidin.
Asistující glycin, alanin, kys.glutámová a asparágová, prolin, serin, cystin, N-acetyl-tyrozin.
239. Infundibilia roztoky aminokyselin Technologické potíe pri príprave infuzních roztoku aminokyseliny se hure rozpoutejí, roztoky bývají opalizující, je nutné volit smesi s ohledem na izoelektrické body (pH). Dobre vak snáejí sterilizaci teplem. Skladovat se tyto infuzní roztoky musí v chladu a temnu.
240. Infundibilia olejové emulze Parenterální výiva se bez oleju neobejde.
Máme technologické postupy k príprave stabilních a velikostí cástic (0,1 a 1 ľm) vyhovujících emulzí.
Oleje mají vysokou nutricní hodnotu a jsou zdrojem esenciálních nenasycených kyselin (linolová, linolenová, arachidonová).
Emulze o/v tvorí voda na injekci (se sorbitolem nebo glycerolem), vhodný olej (vetinou sójový) a emulgátor (fosfatidový koncentrát z vajecných loutku nebo sójové fosfolipidy).
241. Infundibilia olejové emulze Emulze se vyrábí v tlakových homogenizátorech, pritom se zahrívá (nutnost i chlazení). Emulze lze tepelne sterilizovat. Byly vyvinuty speciální, tzv.rotacní sterilizátory.
Olejové parenterální emulze jsou predevím sloky výivy, ale bylo zjiteno, e mohou slouit i k targetingu usmernování léciv do retikuloendotelového systému a do kostní drene.
242. Infundibilia fluorokarbonové emulze Tyto emulze mohou do tkání dorucovat kyslík (náhrada krve). Ale je to jen ve stadiu pokusu.
243. Infundibilia koloidní roztoky Jsou náhrady krve- objemové náhrady plasmy. Pouívají se tyto látky dextrany, elatinové deriváty a hydroethylkrob. Dnes se preferuje poslední sloucenina (dextrany mohou vyvolat anafylaktický ok, jsou známé vedlejí úcinky elatiny).
244. 8.1.5. Sloená infundibilia Pri mísení infuzních a injekcních roztoku mohou vzniknout:
A) smesné infuze
B) smes infuzí
C) smesný infuzní roztok.
Ad A) vzniká pridáním injekcního roztoku do celého objemu infuzního roztoku, nebo pridáváním injekce do hadicky infuzní soupravy.
245. Smesná infundibilia Ad B) simultánní aplikace nekolika infuzních roztoku pres spojovací díly infuzní soupravy (Y).
Ad C) smesný infuzní roztok vzniká spojením nekolika infuzních roztoku v míchacím vaku. Pouívá se napr. pri úplné parenterální výive. Pokud máme smes elektrolytu, cukru a oleje v jednom vaku, oznacujeme to :all-in-one-bottle.
Tyto tri monosti jsou v klinické praxi casto vyuívány. Jen nutné velice dávat pozor na inkompatibility (fyzikální, chemické, nebo terapeutické).
246. 8.2. Infúzním roztokum jsou blízké následující typy prípravku. Roztoky pro hemodialýzu.
Roztoky pro hemofiltraci.
Roztoky na peritoneální dialýzu.
Antikoagulacní a konzervacní roztoky.
Roztoky na konzervaci telních cástí (uchovávání orgánu).
V lékopisu jsou clánky pro tyto typy prípravku.
247. Roztoky elektrolytu blízké infuzním Solutiones ad haemodyalisi Roztoky pro hemodialýzu roztoky solí s koncentracemi podobnými jako v plasme, mohou obsahovat i glukosu (mají svuj clánek lékopisu). Pripravují se redením koncentrovaných roztoku vodou prísluné kvality (Aqua ad concentratas solutiones diluendas haemodialysi).
248. Roztoky elektrolytu blízké infuzním Solutiones ad haemocolaturam haemodiacolaturam Roztoky pro hemofiltraci a hemodiafiltraci parenterální pouití, obsahují elektrolyty v koncentraci a sloení cca jako má plasma.
249. Roztoky elektrolytu blízké infuzním Solutiones ad peritoneal dialysim Roztoky na peritoneální dialýzu . Obsahují ionty vesloení cca jako má plasma a neco glukosy. Podávají se do briní dutiny.
Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum Antikoagilacní a konzervacní roztoky pro lidskou krev. Jsou sterilní a apyrogenní. Obsahují ve vode na injekci citronan sodný, glukosu, hydrogenfosforecnan sodný.
250. Roztoky elektrolytu blízké infuzním Solutiones ad conservationem partium corporis Roztoky pro uchovávání orgánu.
Pouívají se vesmes pro orgány urcené k transplantacím (uchovávání, perfúze). Jsou to sterilní vodné roztoky. Mají sloení blízké intercelulárnímu, ale mohou obsahovat i cukry a pomocné látky stabilizující, izotonizující a uptavující pH.
251. Koncentrované roztoky pro injekce a infuze Jsou to predléky - sterilní roztoky urcené k naredení, predepsaným objemem predepsané kapaliny, pro injekce a infuze. Po zredení vyhovují zkouce na bakteriální endotoxiny nebo pyrogenitu. Jsou to vetinou roztoky hyperiontové, které se pouijí i na úpravu standardních infundibilií, tj. na zvýení obsahu solí a dalích látek podle potreby pacienta.
252. Práky pro injekce nebo infuze Pevné sterilní látky dodávané v obalech v nich se po protrepání s predepsaným objemem predepsané sterilní tekutiny ihned rozpustí na ciré roztoky prakticky prosté cástic,nebo vytvorí homogenní suspenze.
Pripravují se aseptickým naplnením sterilních substancí do lahvicek, nebo lyofilizací sterilních roztoku.
253. 8.3. Implantáty Jsou to sterilní pevné lécivé prípravky o velikosti a tvaru vhodném pro parenterální implantaci.
Umonují dlouhodobé uvolnování lécivých látek.
Jsou dodávány výhradne v jednodávkových obalech.
Pripravují se z mnohých polymerních materiálu. Nekteré z biodegradovatelných, kdy vak mají uvolnovat LL více let, pouívají se materiály, které nejsou biologicky odbouratelné.
254. 8.4. Dalí parenterália Zvlátní kapitoly predstavují krev, krevní deriváty a transfúzní prípravky (krevní plasma tekutá, suená krevní plasma, krevní deriváty- frakce plasmy).
Pro radiofarmaka ve forme parenterálií platí zvlátní poadavky na hodnocení jakosti.
255. 8.5. Prehled hodnocení jakosti parenterálií Do skupiny obecných poadavku a kontrolních metod farmaceutické technologie patrí:
Vzduchotesnost nádob.
Cirost roztoku (cástice viditelné a subviditelné).
Vyuitelný objem parenterálních prípravku.
Hmotnostní a jiná stejnomernost.
Poadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouka na bakteriální endotoxiny.
256. Hodnocení jakosti parenterálií Parenterália se zásadne dodávají ve vzduchotesných a zabezpecených obalech. Pri výrobe injekcí se napr.delá zkouka na probarvování a to v rámci výrobního cyklu u kadé are. Kdy se umístí zatavené ampule s lécivem do barevného roztoku (napr. methylenové modri) a nádoba je v prostoru se sníeným tlakem, u patne zatavených ampulí se obsah zabarví.
257. Hodnocení jakosti parenterálií Cirost roztoku (cástice viditelné a subviditelné).
Toto zkouení mue mít dve cásti jednak se hodnotí cirost pravých roztoku lékopisnou zkoukou Zkouka cirosti. Je zde popsána metoda prípravy série modelových zákalu. Za ciré se povaují roztoky, které jsou stejné jako referencní destilovaná voda R, nebo jako pouité rozpoutedlo, nebo nemají vetí opalescenci ne porovnávací roztok c.I.
Dále v roztoku nemají být viditelné cástice (tzv.mechanika) a cástice pod hranicí viditelnosti se hodnotí laserem nebo mikroskopicky ve dvou trídách nad 10 a 25 ľm (jsou limity pro pocty cástic).
258. Hodnocení jakosti parenterálií Lékopis poaduje uskutecnit zkouku na Vyuitelný objem parenterálních prípravku. Jednodue receno, z obalu jemoné odebrat a pacientu podat tolik tekutiny, kolik je uvedeno na obalu. Pri zkouce se dodruje teplota a ruzné podrobnejí podmínky pri odberu injekcní stríkackou.
259. Hodnocení jakosti parenterálií Hmotnostní a jiná stejnomernost.
Parenterální prípravky jsou kusové lékové formy a vetinou jednodávkové prípravky. Podle typu se delá zkouka na hmotnostní stejnomernost (napr. práky pro injekce), obsahovou stejnomernost (napr. parenterální suspenze v injekcích), nebo dávkovou stejnomernost (nová zkouka).
260. Hodnocení jakosti parenterálií U vech parenterálií se uvádí poadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouka na bakteriální endotoxiny. Obojí bylo uvedeno v predchozích kapitolách.
Je zde jedna vyjímka pro veterinária: Zkouka na bakteriální endotoxiny nebo pyrogeny se delá pro injekce a.u.v. jen kdy je podávaný objem jedné dávky 15 ml a vetí a odpovídá dávce 0,2 ml nebo více na 1 kg hmotnosti zvírete.
261. Hodnocení jakosti parenterálií Nekteré typy parenterálií vyadují i dalí zkouky (napr. na velikost cástic), jak bylo naznaceno v predchozím textu.
Parenterální prípravky skutecne vyadují pri výrobe mimorádnou peclivost a dodrování vech poadavku SVP, aby nebyl ohroen pacient.
