NUCLEOTIDOS DE PURINA Y PIRIMIDINA

1. NUCLEOTIDOS DE PURINA Y PIRIMIDINA DEGRADACION

2. DEGRADACION DE LOS NUCLEOTIDOS • Se degradan constantemente • Debido al recambio normal de los ácidos nucleicos , nucleótidos y la digestión de ácidos nucleicos de los alimentos • Ácidos nucleicos se hidrolizan a oligonucleotidos por enzimas especificas(nucleasas) Desoxirribonucleasa(DNAsas) Ribonucleasas(RNAsas) • Los oliginucleotidos se degradan a mononucleotidos por fosfodiesterasas • Los mononucleotidos se degradan a nucleósidos por la acción de nucleotidasas • Los nucleósidos se degradan a bases libres y pentosas por nucleosidasasen la forma que se absorben

3. DEGRADACION DE NUCLEOTIDOS Ácidos nucleicos HidrólisisDNAsas/RNAsas Oligonucleótidos Fosfodiesterasa Mono nucleótidos Eliminación fosfato Nucleotidasas Nucleósidos Absorción intestinal Nucleosidasas Bases libres Ribosa o Desoxirribosa Sintetizar ácidos nucleicos Degradación en el enterocito

4. CATABOLISMO DE LAS PURINAS Los humanos convierten a La adenosina y guanosina A ácido úrico La fosforolisis de los nu- Cleosidos de purina o piri- midina es un paso impor- Te en el salvamento de Azucares para recciones Subsecuentes La formación de nucleósidos De purina y pirimidina en Reacciones catalizadas por las Fosforilasas representa un mecanis- mo de salvamento y reutilización de las Bases y la ribosa 1-fosfato La ribosa 1-fosfato puede ser convertida por Una mutasa a ribosa 5- fosfato : sustrato de La PRPP sintetasa.

5. DEGRADACION • La adenosina 5`monofosfato(AMP),presenta dos vías distintas de degradación dependiendo del tejido; • Ruta general; que ocurre en la mayoría de los tejidos :una nucleotidasa libera el grupo fosfato y se forma un nucleosido de adenosina que sufrirá una desanimación por una adenosina desaminasa,transformandose en inosina • En el tejido muscular; se realiza primero la desaminacion,pasando a inosina monofosfato(IMP),que sufrirá una defosforilacion para convertirse a inosina

7. DEGRADACION • La inosina, punto de confluencia de ambas vías, perderá el azúcar fosfato(la ribosa)pasando a hipoxantina(purina oxidada libre)que tras una oxidación originara xantina y tras una segunda oxidación originara acido úrico • La guanosina monofosfato(GMP),se desfosforila pasando a guanosina, esta pierde el azúcar y da guanina, que se desamina originando xantina

8. CATABLISMO DE LAS PURINAS

9. CATABOLISMO DE LAS PURINAS En el músculo, el AMP inicialmente se convierte En IMP por el AMP desaminasa En la mayoría de los tejidos el AMP se hidroliza Por la 5´nucleotidaza La purina nucleósidofosfohidrolasa(fosforilasa) Convierte la inosina, guanosin y xantosina en hipo- Xantina,guanina y xantina respectivamente . En el catabolismo de AMP, GMP y XMP se libera: • Ribosa 1- fosfato • Ácido úrico • O2 mas agua Las reacciones de la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa difieren pero los términos se usan de manera intercambiable La xantina deshidrogenasa es un blanco para el el tratamiento de la hiperuricemia y de la gota

10. CATABOLISMO DEL ACIDO URICO

11. ENFERMEDADES COMO CONSECUENCIA DE DEFECTOS DE LA RUTA DE LAS PURINAS La gota : es el resultado de la producción excesiva de purinas,cuando las concentraciones de urato serico exceden el limite de la solubilidad , el urato monosodico se cristaliza; artritis gotosa(dedo gordo del pie y cálculos renales y tofos) La gota primaria : aberraciones no comprendidas(deficit de HPRT o Hiperactividad de PPRS) La gota secundaria: • Recambio celular aumentado • Después de tratamiento con antimetabolitos o de radioterapia • La PRPP sintetasa no responde a la retroinhibicion por el GMP y el AMP • Variantes de la PRPP sintetasa con actividad aumentada

12. ENFEMEDADES COMO CONSECUENCIA DE DEFECTOS DE LAS RUTAS CATABOLICAS DE LAS PURINAS Síndrome de Lesch-Nyhan: • Ligada al cromosoma X • Falta de actividad de la fosforribosiltransferasa de hipoxantina-guanina • Hay elevación de la PRPP y disminución de retroinhibidores,estimulacion de la PRPP amidotransferasa, aumento de 200 veces la síntesis de purinas por la vía de novo • Retrazo del desarrollo psicomotor,coreoatetosis,espasmos, retardo mental , conducta agresiva y autolesiva , anemia macrocitica y sobreproducción de ácido úrico, mortal por insuficiencia renal

13. ALOPURINOL COMO SUSTRATO DE LA XANTINA DESHIDROGENASA El efecto terapéutico tres Mecanismos: • Es oxidado a aloxanti- por la xantina deshidrogenasa ( el alopurinol y la aloxantina,inhiben esta enzima) • El ribonucleótido de alopurinol y el ribonucleo- tido de aloxantina son re- troinhibidores de la PRPP amidotransferasa • El alopurinol y la aloxantina son sustratos de la fosforribosil transferasa de hipoxantina-guanina

14. ENFERMEDADES COMO CONSECUENCIA DE LOS DEFECTOS DE LAS RUTAS DE LAS PURINAS Inmunodeficiencias: Deficiencia de adenosina deamidasa • Las concentraciones elevadas de dATP inhiben la ribonucleótidoreductasa • Esto deprime la síntesis de DNA • Esto se observa en linfocitos T y B • Fallecimiento temprano por infecciones masivas Deficiencia de nuclceosidofosforilasa • Las concentraciones de los nucleótidos de purina son elevadas y disminuye la síntesis de ácido úrico, • Las concentraciones elevadas de dGTP es responsable del deterioro de los linfocitos T

15. DEGRADACION DE LAS PIRIMIDINAS Los productos finales son Muy hidrosolubles: 1.- CO2 2.-NH3 3.-B-alanina 4.-B-aminoisobutirato

16. DEGRADACION DE LAS PIRIMIDINAS La citidina y desoxicitidi- na se convierten en uri dina y desoxiuridina por reacciones de desamina cion , cataliza la citidina desaminasa La dCMP se deamina a dUMP, este se convierte a de- soxiuridina por la 5´nucleo- tidasa La uridina y la desoxiuridina por la Nucleosidofosforilasaa acido uracilo La timina se forma a partir del timidilato dTMP por acciones secuénciales de la 5,nucleotidasa y nucleótido fosforilasa

17. PASOS COMUNES EN LA DEGRADACION DE LAS PIRIMIDINAS Uracilo y timina se redu- cen por la hidrouracilo- deshidrogenasa Dihidrouracilo y dihidro- Timina, la hidrólisis por la hidropirimidinahidrasa abre los anillos El B-ureidopropianato y el B-ureidoisobutiratosedeami- nan por la B-ureidopropianasa La B- alanina y el B-aminoisobutirato se pueden degradar a acetil-coA y succi- nil-coA, respectivamente.

18. SOBREPRODUCCION DE CATABOLITOS DE PIRIMIDINA Productos finales hidrosolubles,la producción excesiva pocos síntomas y signos Los trastornos de metabolito de folato y vitami- na B12 originan deficiencias de TMP Aciduriasoroticas;deficiencia de orotatofosforribosil- Transferasa y orotidilatodescarboxilasa(UMP SINTASA)acumulacion de acido orotico; anemia megaloblastica,retraso del desarrollo y el crecimiento,malformacionescardiacas,estrabismo bilateral y debilidad musculo eswqueletica-