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Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?. Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière. Disclosures. Consultant : AstraZeneca , Abbott Vascular , CLS Behring, Eli Lilly, Daiichi Sankyo , .

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Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie?

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Presentation Transcript

  1. Individualisation du traitement du SCA: réalité ou utopie? Guillaume Cayla Service de Cardiologie CHU Nîmes Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière

  2. Disclosures Consultant: AstraZeneca, Abbott Vascular, CLS Behring, Eli Lilly, DaiichiSankyo, Lecture fee: ,AstraZeneca, AbbottVascular, Biotronik, CLS behring, DaiichiSankyo Eli Lilly, Iroko Cardio Research Grants: Fédération Française de Cardiologie

  3. Individualisation du traitement Objectifs : ↑Bénéfices ischémiques ↓Complications hémorragiques Stratégie individualisée

  4. Individualisation du traitement 1-Sur un test de réactivité plaquettaire 2-Sur un test génétique 3 -Sur des comorbidités 4 -Sur une présentation clinique

  5. Réactivité plaquettaire: Quel test? POPularstudy LTA 5 µM ADP LTA 20 µM ADP VerifyNow® P2Y12 Plateletworks® 100 100 100 95 95 95 95 Event-free survival [%] NPR 94% NPR 93.8% NPR 94.3% NPR 93.3% 90 90 90 90 HPR 88.3% HPR 88.0% HPR 86.7% HPR 87.4% p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001 p=0.002 85 85 85 85 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 time (d) time (d) time (d) time (d) IMPACT-R IMPACT-R ADP PFA-100 COL/ADP INNOVANCE® PFA P2Y 100 100 100 95 95 95 95 Event-free survival [%] NPR 92.5% NPR 92.1% NPR 90.5% NPR 93.2% 90 90 90 90 HPR 90.2% HPR 91.4% HPR 92.5% HPR 89.7% p = 0.17 p = 0.22 p<0.0001 p = 0.42 p = 0.001 85 85 85 85 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300 time (d) time (d) time (d) time (d) HPR = high-on treatment platelet reactivity NPR = non-HPR JAMA. 2010;303(8):754-762

  6. GRAVITAS

  7. GRAVITAS PEP: CV Death, MI, Stent Thrombosis Price et al. JAMA. 2011;305(11):1097-1105

  8. GRAVITAS: limites Seuil Verifynow utilisé (PRU 230/208) Faible niveau de risque de la population test biologique utilisé 1 seule fois! 150 mg de clopidogrel « insuffisant »

  9. Studies Elective PCI: Lowevents rate: negativeresults Elective PCI: Lowevents rate: TRIGGER PCI Stopped on 18 th March TARGET PCI Stopped

  10. Adaptation:ARCTIC PCI (DES) N=2500 • Group 2 : Monitoring • -Evaluation systématique de la réponse biologique à l’aspirine et au clopidogrel avant implantation d’un stent actif et à J143 • - Adjustment de la dose de traitement antiplaquettaire oral si réponse subopitmale • Groupe 1 : Conventionnel • - Pas d’évaluation de la réponse biologique au traitement antiplaquettaire • - La stratégie antiplaquettaire orale est laissée à la discrétion de l’investigateur en fonction des pratiques habituelles • Evaluation du critère primaire de jugement tous les 6 mois (6 jusqu’à 18 mois) • Toute cause de mortalité • Infarctus du myocarde • Toute revascularisation urgente • Thrombose de stent nécessitant une revascularisation ou non • AVC ischémique nécessitant une nouvelle hospilisation JP Collet et G Montalescot

  11. Test génétique 1 ou plusieurs SNPs? Simplification et recherche rapide variant génétique The Verigene® - CYP2C19 Testing The SpartanRX™ - CYP2C19 Testing

  12. Thrombose de stent et CYP2C19 Porteurs d’un allèle vs non porteur Porteurs de deux allèles vs non porteur *1/*2 *2/*2 Mega J. et al JAMA 2010; 304 (16): 1821-1830

  13. CLOVIS II 80 300mg-LD 900mg-LD <0.0017 for all* <0.0005 for all* 0.024 <0.0004 0.1 <0.0001 60 p<0.0001 p<0.0001 ADL 20 µmol/L-induced MPA 40 20 0 wt/wt wt/*2 wt/wt wt/*2 *2/*2 *2/*2 Collet et al. JACC Interv 2011; 4: 392-402

  14. Nouveaux Antiplaquettaires Ticagrelor Prasugrel Absence d’impact du polymorphisme génétique Mega J et al. Circulation 2009 Wallentinet al. Lancet 2010

  15. Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Facteurs cliniques Facteurs génétiques Angioplastie contexte aigu CYP2C19*2 Lésion de type C CYP2C19*17 Diabète ABCB1 (TT vs TC et CC) Traitement par IPP ITGB3 FEVG< 40% faibles doses de charge de clopidogrel Cayla Get al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

  16. Guidelines? 2011

  17. Sur comorbidités ou contexte Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor • Age • Diabète • STEMI • NSTEMI • IRC • Score de risque • TIMI • GRACE • Score Angiographique • AHA • SYNTAX

  18. Génétique et clinique? Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor • Age • Diabète • STEMI • NSTEMI • IRC

  19. Plusieurs SNPs?Thrombose de stent Cas (n=123) témoins (n=246), TDS précoces, Analyse de 23 variants Facteurs indépendants de thrombose de stent en analyse multivariée Facteurs cliniques Facteurs génétiques Angioplastie contexte aigu CYP2C19*2 Lésion de type C CYP2C19*17 Diabète ABCB1 (TT vs TC et CC) Traitement par IPP ITGB3 FEVG< 40% faibles doses de charge de clopidogrel Cayla Get al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

  20. Thrombose de stent Facteurs Cliniques+ Génétiques (AUC=0.78) Facteurs cliniques (AUC=0.72) Facteurs génétiques (AUC=0.68) Cayla Get al . JAMA 2011 ; 306 (16): 1765-74

  21. Un traitement pour tous? Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor reversible irreversible Reversibility irreversible CYP 450 activation Yes (twice) Yes No Onset of action 2-6 H 30-45 min 30-45 min Offset of action 5 to 10 days 5 to 10 days 3-4 days 7 J(RCP)/5 J reco Withdrawalsurgery 7 days 7 J (RCP)/5 J reco IndividualVariability Large Small Small Geneticvariability yes no no * RCP

  22. Fortes dose de clopidogrel pour tous? CV death, MI, Stroke Methaet al. Lancet 376: 1233-43 2010

  23. P2Y12inhibitors Silvain J. and Montalescot G. CircCardiovascInterv 2011;4;95-103

  24. TRITON TIMI 38 15 Clopidogrel CV Death / MI / Stroke HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004 12.1 9.9 10 Prasugrel Endpoint (%) 5 TIMI Major NonCABGBleeds Prasugrel 2.4 HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03 1.8 Clopidogrel 0 0 30 60 90 180 270 360 450 Days

  25. PLATO study design NSTE-ACS /STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; (N=18,624) R within 24 hours of index event Clopidogrel If pre-treated, no LD 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) 6–12-month Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

  26. Critère principal jugement (DC, IDM, Stroke) 13 12 11.7 Clopidogrel 11 10 9.8 9 Ticagrelor 8 7 HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 Cumulative incidence (%) 6 5 4 3 2 1 0 0 60 120 180 240 300 360 Days after randomisation No. at risk 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Ticagrelor Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

  27. Critères secondaires Myocardial infarction Cardiovascular death 7 7 6.9 Clopidogrel 6 6 5.8 Clopidogrel 5.1 5 5 Ticagrelor 4.0 4 4 Ticagrelor Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) 3 3 2 2 1 1 HR 0.84 (95% CI 0.75–0.95), p=0.005 HR 0.79 (95% CI 0.69–0.91), p=0.001 0 0 0 60 120 180 240 300 360 0 60 120 180 240 300 360 Days after randomisation Days after randomisation No. at risk 9,333 8,294 8,822 8,626 7119 5,482 4,419 Ticagrelor 9,333 8,678 8,520 8,279 6,796 5,210 4,191 9,291 8,865 8,780 8,589 7079 5,441 4,364 Clopidogrel 9,291 8,560 8,405 8,177 6,703 5,136 4,109 Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

  28. PLATO: Critère principal de tolérance Etude PLATI 15 Ticagrelor 11.58 11.20 10 Clopidogrel K-M estimated rate (% per year) 5 HR 1.04 (95% CI 0.95–1.13), p=0.434 0 0 60 120 180 240 300 360 Days from first IP dose No. at risk Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479 Wallentin et al. NEJM 2009; 361 (11):1045-57

  29. Non-CABG and CABG-related major bleeding 9 NS 7.9 8 7.4 Ticagrelor Clopidogrel 7 NS 5.8 6 5.3 p=0.026 5 K-M estimated rate (% per year) 4.5 3.8 4 p=0.025 2.8 3 2.2 2 1 0 Non-CABGPLATO majorbleeding Non-CABGTIMI major bleeding CABGPLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding

  30. Recommandations NSTEMI-ACS (2011) STEMI (2010)

  31. Conclusion 1. Plus de choix pour nos patients 2. Individualisation sur test: domaine recherche 3. Simplifications sont nécessaires 4. Expérience clinique et guidelines

  32. Back-upslide

  33. STEMI+ Antithrombotic Enoxaparine Bivalirudine UFH Ischemic complications : ATOLL Study Enoxaparine Bivalirudine UFH Bleeding complications: HORIZON

  34. OngoingStudies

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