Quand et comment commencer le traitement ARV

1. Quand et comment commencer le traitement ARV

2. Objectifs thérapeutiques

3. Objectifs du traitement antirétroviral (1) • Atteindre et maintenir un niveau de lymphocytes T CD4+ ≥ 500/mm3 • L’espérance de vie des patients ayant des CD4 en permanence > 500/mm3 n’est pas différente de celle de la population générale (suivi 4 à 6 ans)

4. Risque de maladies opportunistes en fonction du taux de CD4

5. Objectifs du traitement antirétroviral (2) • Atteindre et maintenir un niveau de lymphocytes T CD4+ ≥ 500/mm3 • Atteindre et maintenir un niveau indétectable de la charge virale VIH plasmatique • Seule une charge virale faible ou indétectable permet une forte remontée des lymphocytes T CD4+ • Seule une charge virale indétectable prévient l’évolution du virus et l’émergence de mutants résistants au traitement en cours.

6. Objectifs du traitement antirétroviral (3) • Atteindre et maintenir un niveau de lymphocytes T CD4+ ≥ 500/mm3 • Atteindre et maintenir un niveau indétectable de la charge virale VIH plasmatique • En l’absencede complications liées au traitement

7. Quand commencer le traitement ?

8. Quand commencer le traitement antirétroviral ? • Primo-infection VIH • Infection chronique, sans obstacle aux soins

9. Initiation du traitement antirétroviral :les arguments du choix AVANTAGES INCONVENIENTS EFFICACITE Toxicité (Effets secondaires) Emergence de virus résistants en cas d’observance insuffisante Qualité de vie (durée tt indéfinie) Coût Prévention de la progression cliniqueet immunologique Diminution du risque de transmission

10. Initiation du traitement antirétroviral :les arguments du choix INCONVENIENTS Toxicité (Effets secondaires) Emergence de virus résistants en cas d’observance insuffisante Qualité de vie (durée tt indéfinie) Coût AVANTAGES EFFICACITE Prévention de la progression cliniqueet immunologique Diminution du risque de transmission

11. Quand commencer le Rx antiviral en cas d’infection chronique ? • Patients symptomatiques, ou asymptomatiques avec CD4 < 200/mm3 ?

12. Les CD4 et la charge virale plasmatique sont predictifs de progression clinique chez les patients atteints d’infection chronique non traitée 1604 homosexual men from the MACS, untreated or treated with nucleoside monotherapy % progressing to AIDS within 3 years Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med, plasma HIV-RNA (x103 c/mL)

13. % progressing to AIDS within 3 years plasma HIV-RNA (x103 c/mL) Les patients non traités avec des CD4 < 200/mm3 progressent rapidement vers le SIDA Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med,

14. Quand commencer le Rx antiviral en cas d’infection chronique ? • Symptomes VIH ou CD4 < 200/mm3 OUI • CD4 > 500/mm3 ? • Le risque de progression clinique à 3 ans est faible, même en l’absence de traitement

15. Les patients non traités avec des CD4 > 500/mm3 progressent lentement vers le SIDA /µL /µL % progressing to AIDS within 3 years plasma HIV-RNA (x103 c/mL) Mellors J. 1997 Ann. Intern. Med,

16. Quand commencer le Rx antiviral en cas d’infection chronique ? • Symptomes VIH ou CD4 < 200/mm3 OUI • CD4 > 500/mm3 ? • Le risque de progression clinique à 3 ans est faible, même en l’absence de traitement NON

17. Rx: NON ? OUI CD4 : (/mm3) «Précoce» «Retardé» 500 350 200 Quand commencer le Rx antiviral en cas d’infection chronique ? • Symptomes VIH ou CD4 < 200/mm3 OUI • CD4 > 500/mm3 NON • Patients asymptomatiques avec des CD4 entre 200 and 500/mm3 ?

18. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé.

19. Réponse virologique en fonction des CD4 553 pts commençant HAART, et traité plus de 6 mois. Suivi moyen = 834 j. Médiane CD4 = 202/µL P < .001 Chaisson RE. JAMA 2000

20. Réponse virologique en fonction des CD4 3226 pts commençant ART dans 3 cohortes observationnelles. Suivi médian =119 semaines Phillips A. JAMA 2001

21. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire(CD4, réponses immunes spécifiques).

22. 1000 800 600 CD4 T lymphocytes/mm3 400 2235 pts ayant commencé un traitement. Suivi > 48 mois P<0.001 for comparisons between groups 200 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) BL CD4 count <100 100-199 200-299 300-399 400-499 >500 cells/mm3 Les CD4 avant traitement sont prédictifs du niveau CD4 après 4 ans de traitement (n=985) Kaufmann G. 9th CROI, 2002

23. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire CONTRASTÉ(CD4 OUI, réponses immunes spécifiques NON) ? • Une moindre fréquence d’IO observées avec une cytopénie CD4 modérée (tuberculose, pneumopathies, lymphome).

24. HIV-positive with CD4 count (/µL) Taux de pneumonies bactériennes en fonction des CD4 1130 HIV+ and 167 HIV- adultes suivis pendant 64 mois Hirschtick RE N. Engl. J. Med. 1995

25. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire CONTRASTÉ(CD4 OUI, réponses immunes spécifiques NON) ? • Une moindre fréquence d’IO observées avec une cytopénie CD4 modérée (tuberculose, pneumopathies, lymphome). OUI • Une progression VIH clinique plus lente

26. Survie après mise au traitement, en fonctiondes CD4 et de la charge virale de départ 1219 pts ayant débuté un traitement. Suivi = 27.7 mois Hogg RS JAMA 2001

27. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire CONTRASTÉ(CD4 OUI, réponses immunes spécifiques NON) ? • Une moindre fréquence d’IO observées avec une cytopénie CD4 modérée (tuberculose, pneumopathies, lymphome). OUI • Une progression VIH clinique plus lente ?NON DEMONTRÉ DANS TOUTES LES ÉTUDES

28. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire CONTRASTÉ(CD4 OUI, réponses immunes spécifiques NON) ? • Une moindre fréquence d’IO observées avec une cytopénie CD4 modérée (tuberculose, pneumopathies, lymphome). OUI • Une progression VIH clinique plus lente ?NON DEMONTRE DANS TOUTES LES ETUDES • L’éradication du VIH ?

29. Objectifs d’un traitement “précoce” • Un taux de réponse virologique élevé ? CONTRASTÉ • Une meilleure restauration immunitaire CONTRASTÉ(CD4 OUI, réponses immunes spécifiques NON) ? • Une moindre fréquence d’IO observées avec une cytopénie CD4 modérée (tuberculose, pneumopathies, lymphome). OUI • Une progression VIH clinique plus lente ?NON DEMONTRE DANS TOUTES LES ETUDES • L’éradication du VIH ? NON

30. Objectifs d’un traitement “retardé” • Maintenir la qualité de vie, et éviter les effets indésirables des antiviraux. • Prévenir la sélection de virus résistants aux antiviraux, et éviter les résistances croisées

31. Traitement “précoce” ou “retardé”, en fonction des CD4 ? Le traitement précoce (CD4 = 350-500/mm3) est supérieur au traitement retardé (CD4 = 200-350/mm3) ? PAS DÉMONTRÉ AVEC LES ARV “CLASSIQUES”

32. 1.00 <3 3-3.99 0.95 4-4.99 0.90 Probability of AIDS free survival >5 0.85 0.80 Years from starting HAART 0.75 0 1 2 3 La charge virale de départ est-elle un facteur prédictif indépendant de progression sous traitement ? Analyse multicohorte de 12,574 patients commençant un traitement. Suivi moyen = 2 ans Egger M. 9th CROI, 2002

33. La charge virale de départ est-elle un facteur prédictif indépendant de progression sous traitement ? OUI, pour un charge virale > 100.000 copies/ml

34. Quand débuter un traitement antirétroviral ?

35. Taux de CD4 chez les patients débutant un 1er traitement ARV • Au 1er semestre 2005 : • 51% : CD4 < 200/mm3 ou Stade SIDA • 37% : 200 < CD4 < 350/mm3 • 12% : CD4 > 350/mm3 => Prise en charge tardive de l’infection

36. Le choix du premier traitement antirétroviral

37. Traitement initial : trithérapie avec IP/r ou INNTI associations à utiliser préférentiellement Coformulations : ABC/3TC TDF/FTC AZT/3TC

38. Autres associations possibles NB : Aucune autre trithérapie d’INTI ne peut être envisagée : risque élevé d’échec primaire et de sélection de mutations de résistance

39. Associations à ne pas utiliser

40. Données récentes sur les ARV

41. 4 classes d’antirétroviraux disponibles Inhibiteurs Nucléos(t)idiques de la Transcriptase Inverse (INTI) zidovudine (ZDV, AZT) stavudine (d4T) ténofovir (TDF) emtricitabine (FTC) didanosine (ddI) abacavir (ABC) lamivudine (3TC) Inhibiteurs non-Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) nevirapine (NVP) efavirenz (EFV) Inhibiteurs de la Protéase (IP) Inhibiteurs de fusion ritonavir (RTV) indinavir (IDV) enfuvirtide (T20) nelfinavir (NFV) f-amprenavir (FPV) saquinavir (SQV) lopinavir/r (LPV/r) atazanavir (ATV) tipranavir (TPV)

42. Comparative Characteristics of 3 Coformulated 2-NRTI Backbones, for 1st Line ARV Therapy ddI, TDF, ABC ZDV, d4T, TDF ZDV, d4T

43. Données nouvelles sur les antirétroviraux disponibles • Tenofovir • Abacavir • Fosamprenavir • Tipranavir • Darunavir

44. Données nouvelles sur les antirétroviraux disponibles • Tenofovir • Abacavir • Fosamprenavir • Tipranavir • Darunavir

45. TDF 300 QD FTC 200 QD EFV 600 QD Truvada vs Combivir (Etude 934)Méthodologie • Etude ouverte, multicentrique, randomisée • Objectif : non-inferiorité sur critère principal (TLOVR, CV< 400 c/ml à S48) n = 517 S144 S48 n = 255 Patients naïfs d’ARV CV > 10 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 CBV 300/150 BID n = 254 EFV 600 QD Le comprimé de TruvadaTM ne sera utilisé qu’à partir de S 96. TDF pris indifféremment par rapport au repas Gallant JE, et al, N Engl J Med 2006; 354:251-60.

46. Critère composite TLOVR • “Time to Loss of Virologic Response”défini par la première émergence de • L’échec virologique • Absence de réponse initiale, rebond précoce ou rechute tardive • Arrêt thérapeutique permanent (y compris pour des raisons de toxicité) • Maladie classant Sida • Décès • Retrait de l’étude

47. Etude 934 : TVD + EFV (QD) vs CBV + EFV Resultats à S96 % de patients avec ARN VIH <400 c/mL (TLOVR) (n = 463) r Responde % Pozniak A.L., et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Oct 12.

48. Etude 934 Arrêts de traitements pour effets indésirables au cours des 2 ans p = 0.023 p < 0.001 Gallant JE, et al. XVI International AIDS Conference, 2006; #TUPE0064.

49. TDF+FTC+EFV Combivir+EFV Etude 934Evolution du poids jusqu’à S96 p<0.001 5 4.1 4 3 Kilograms 2 1.0 1 0 0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Weeks TDF+FTC+EFV: 257 246 240 233 223 214 209 193 187 179 173 Combivir+EFV: 254 236 224 210 201 187 182 160 162 154 146 DATA ON FILE. GILEAD SCIENCES. 2006

50. Evolution de la masse grasse totale au niveau des membres entre S48 et S96(Sous groupe de patients pour qui une évaluation à S48 est disponible) 1 2 TDF+FTC+EFV 1 0 CBV+EFV 8.1 # † # p = 0.01 8 8 8 7 . 4 * Kilogrammes 6 6 6 5.5 † $ 6 . 0 * $ p = 0.001 4 4 4 Kilograms Kilograms *p= 0.034 † 2 2 2 p < 0.001 0 0 0 0 0 0 4 4 4 8 8 8 9 9 9 6 6 6 1 1 1 4 4 4 4 4 4 Semaines n n = = 5 5 1 1 4 4 9 9 n n = = 4 4 9 9 4 4 4 4 Pozniak A.L., et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Oct 12