TIMUSUL IN MIASTENIA GRAVIS

1. TIMUSUL IN MIASTENIA GRAVIS Morfopatologie

2. Timusul in MG • 90 % - miastenia gravis • - hiperplazia limfoidă timică (70 %) • - timoame (20 %) frecvent benigne

3. HIPERPLAZIA TIMICĂ • Hiperplazia timică limfoida • foliculi limfoizi cu centrii germinativi in timus • marit, atrofiat, sau cu leziuni neoplazice • Hiperplazia timică adevarata • marirea timusului, pe baza cresterii tesutului timic

4. HP limfoida solitara sau se poate asocia cu alte leziuni: Ex. timom invaziv stadiu II MA timusul este marit difuz cu pastrarea formei timusului nu se asociaza intotdeauna cu marirea timusului MI - Un numar crescut de foliculi limfoizi; mari cu centrii germinali Tabloul clinic asociat Miastenia gravis-MG Boli mediate imun:LES Hiperplazia timică adevarata MA marirea timusului, în greutate şi volum,(tesutului timic, cortical si medular) comparativcu aceea a timusului normal; pentru diagnosticul de hiperplazie timică adevarata se raporteaza greutatea timusului gasită la greutatea standard din tabele corespunzatoare varstei de comparare Circumstanţe de producere se poate produce la indivizi normali (cauza X) complicatii ale ChT (expresia unui fenomen immunologic rebound) dupa administrarea de cortizon la arsi si sugari asimptomatică diagnostic imagistic tratament - timectomie Hiperplazia timică limfoida vs Hiperplazia timică adevarata

5. TUMORILE EPITELIALE ALE TIMUSULUI • Timoamele sunt cele mai frecvente tumori epiteliale ale timusului manifestă clinic prin boli autoimune: miastenia gravis. “Timoamele sunt tumori fascinante prin tabloul clinic variat, incluzand BAI paraneoplazice si heterogenitatea histologica” Muller Hermelink HK, Curr Opin Oncol 2000; 12:426-33 • Aspectul histologic variat al acestor tumori a fost şi este o provocare pentru patologişti, care au răspuns prin elaborarea de clasificări numeroase, în încercarea de a stabili criterii de diagnostic morfologic, cât mai exacte.

6. Clasificarea histologică tradiţională a tumorilor epiteliale timice • după tipul citologic predominantşi forma celulei epiteliale • timom predominant limfocitic • timom mixt (epitelial şi limfocitic) • timom predominant epitelial • timom predominant cu celule fuziforme  analiza morfologiei timoamelor trebuie să combine • tipul histologic • bazat pe proporţia de limfocite şi celule epiteliale • cu subtipul de celule epiteliale • rotunde sau fusiforme • Pentru o apreciere mai bună clinică şi prognostică, Rosai şi Levine au diferenţiat, pe baza • caracterului invaziv • prezenţei atipiilor citologice timoame: • timoame benigne (ne-invazive) • timoame maligne • tip I - corespunzător timomului invaziv • tip II - corespunzător prezenţei atipiilor citologice Levine GD, Rosai J. Thymic hyperplasia and neoplasia: a review of current concepts. Hum Pathol. 1978;9:495-510. Rosai J, Sobin LH. Histological typing of tumors of the thymus. In: World Health Organization. International Histological Classification of Tumors. 2nd ed. New York, NY: Springer Co; 1999:9. Bernatz, 1961

7. Clasificarea histogenetică Muller-Hermelink a tumorilor epiteliale timice-TET 1985 - Muller şi Hermelinkau propus o clasificarehistogenetica pe baza • asemănării morfologice ale celulelor epiteliale neoplazice cu subtipuri de celule epiteliale timice normale TET • timomul medular • timomul mixt (medular şi cortical) • timomul predominant cortical (organoid) • timomul cortical • carcinomul timic bine diferenţiat - acest concept histogenetic nu a fost unanim acceptat Această clasificare este utilizata pe scară largă în Europa, dar nu este acceptata de multi patologisti americani, datorita unor discordante intre observatori • Marino M, Muller-Hermelink HK. Thymoma and thymic carcinoma: relation of thymic epithelial cells to the cortical and medullary differentiation of thymus. Virchows Arch. 1985:407:119-126.

8. 1999, un grup de experţi OMS a sugerat o nouă terminologie, folosind litere şi numere pentru desemnarea entităţilor tumorale. criterii morfologice si funcţionale 4 subgrupuri de timoame- distincte morfolo-clinic: A AB B (B1, B2, B3) C Avantaje oferă o comparaţie accesibilă a studiilor clinice, patologice şi imunologice TET Timom Tip A Tip AB Tip B1 Tip B2 Tip B3 Carcinom timic Carcinom scuamocelular Carcinom bazaloid Carcinom Mucoepidermoid Carcinom limf-oepiteliom like Carcinom sarcomatoid (carcinosarcoma) Carcinom cu cellule clare ADC ADC papilar Carcinom cu celule NE BD( carcinoid tipic, atipic) Carcinom cu celule NE PD Carcinom cu celule ND TET combinate Clasificarea histologică OMS a tumorilor epiteliale timice  Rosai J. Histologic typing of thymoma according to the new World Health Organization classification. Chest Surg Clin North Am. 2001;11(2):407-420.

9. Principii de clasificare OMS ale timoamelor • Există doua tipuri majore de timoame, tip A si tip B, în funcţie de forma celulelor epiteliale neoplazice • celulele au formă ovală sau fusiformă, sunt uniforme (timoame tip A) • celulele au aspect predominant rotund sau poligonal (timoame tip B). • Timoamele tip B sunt subdivizate, pe baza • extensiei infiltratului limfocitic • gradului de atipie al celulelor epiteliale neoplazice  în trei subtipuri • B1 (cel mai bogat în limfocite) • B2 • B3 (cel mai bogat în celule epiteliale) • Timoamele care combină trăsăturile tipurilor A şi B1 sau (rar, A şi B2) sunt denumite timoame tip AB. • Timom tip Ccarcinoamele timice sunt denumite conform diferenţierii lor (scuamocelulară, mucoepidermoidă, etc). • In clasificarea OMS din 1999, termenul de timom tip C a fost utilizat pentru a accentua originea lor epitelială timică. • În clasificarea OMS actuală, acest termen a fost eliminat, deoarece toate neoplasmele epiteliale maligne sunt non-organotipice (inclusiv carcinoamele timice).

10. Timomul tip ADenumiri sinonime: timom cu celule fusiforme, timom medular • TET organotipica alcătuita din celule tumorale epiteliale ovale/fusiforme cu sau fara limfocite. Histogeneză • derivă din celulele epiteliale timice medulare normale MA • SE-tumora bine circumscrisa şi încapsulata. • SS-o lobulaţie vagă, cu benzi fibroase albe disecante puţin distincte fata de alte tipuri tumorale. • +modificari chistice sau calcificarea capsulei • mărimea medie a tumorii este de 10.5 cm. Localizare - in mediastinul anterior Stadierea- Masaoka • stadiul I (80%) • stadiul II (17%) • şi rar stadiul III (3%). • excepţional, un caz unic a fost raportat în stadiul IV. Prognostic- comportament benign • Supravietuirea la 5 si 10 ani este 100%, chiar daca aprox 20% din ele sunt in stadiul II sau III. Tumora bine incapsulata, cu aspect lobulat vag si benzi fibroase albe fine

11. TIMOM tip A • lobulatie si benzi fibroase disecante m.p. evidente • spaţiile perivasculare sunt mai puţine Citologic, - CE • A - tumora compusa din celule fusiforme • B - tumora compusa din celule ovale - număr redus de limfocite Arhitectural,  mod de crestere tip storiform (A) plaje solide fara un tip de crestere particular (B) Majoritatea CE tumorale sunt înconjurate individual de fibre de reticulină

12. TIMOM tip Avarietate aspecte histologice b a • a-chisturi de marime variata • b-vasele stromale cu aspect hemangiopericitom-like

13. TIMOM tip A C D • C-Rozete fara lumen • D-Celulele anaplazice cu origine in timom A • nuclei hipercromatici, anaplazici şi/sau figuri mitotice  In evolutie, rar, carcinoamele timice pot să plece din timoame tip A • ariile de necroză pot constitui un indiciu privind acest fenomen;

14. TIMOM tip Atipuri histologice • A structuri glandulare • B corpi glomeruloizi A

15. TIMOM tip Atipuri histologice C • C Rozete cu lumene • D Spatii perivasculare

16. TIMOM tip A A B B A A - CE tumorale IR + pentru CK acida AE1 - pe structuri glandulare B - CE tumorale sunt inconjurate de colagen tip IV abundent CE=celule epiteliale

17. 2. Timomul tip ABDenumiri sinonime: timom mixt TET organotipica alcătuit dintr-o • componentă tip A, săraca în limfocite, • componentă tip B, mai bogata în limfocite. Histogeneză • componenta tip A, derivă din celule epiteliale timice medulare • componenta tip B, este similară cu celule epiteliale timice subcapsulare ce exprimă CK1; Macroscopie - timomul tip AB • tumora încapsulata • SS-noduli multiplii separati de benzi fibroase albe. • mărimea medie a tumorii este 7.7 cm. Localizare-în mediastinulanterior Stadializare Masaoka • stadiul I (71.7%), stadiul II (21.6%) şi stadiul III (5.6%). • s-au raportat cazuri rare de timomul tip AB stadiul IV (1,1%). Prognostic • RS este de 80-100%, la 5 si 10 ani • rezolvate prin chirurgie radicala  • sunt considerate clinic ca tumori benigne.

18. TIMOM tip AB B- Microscopie - timomul tip AB compus din • arii tip A sarace in limfocite; • noduli tip B bogati in limfocite • ambele componente pot fi prezente in acelasi nodul - Componenta A- trăsătuirle histologice ale timomului tip A - Componenta B • CE tumorale sunt alcătuite din • celule epiteliale poligonale mici cu nuclei rotunzi sau ovali şi nucleoli foarte puţin vizibili (B1). • celulele epiteliale mari cu nuclei vezicularisi nucleoli evidenti (caracteristice timomului de tip B2), sunt observate rar. • Limfocitele sunt mai numeroase decât în componenta tip A a timomului, dar mai puţin numeroase decât în timomul tip B1. • Componentele tip A şi B ale timomului fie formează noduli separaţi sau se gasescîmpreună; Există o marie variaţie în proporţia celor două componente • ambele componente sunt prezente în majoritatea secţiunilor • pot fi prezente arii în care se pot găsi predominant fie componenta tip A sau fie cea tip B Lobuli tumorali separati de benzi fibroase

19. TIMOM tip AB A A- arii mixte, componenta tip B mai bogata in limfocite si componenta tip A, saraca in limfocite; componenta tip A contine celule fusiforme alungite, fibroblast-like B- componenta tip B este compusa din CE poligonale mici, cu nuclei rotunzi sau ovali, cu nucleoli ne-evidenti C- componenta tip A este saraca in limfocite (stg) si componenta tip B este bogata in limfocite (dr) Spre deosebire de ariile tip A ale timomului, ariile tip B prezintă fibre de reticulină dispuse în jurul nodulilor tumorali, mai mult decât în jurul fiecărei celule tumorale.

20. TIMOM tip AB A - diferentiere medulara in componenta tip B1 B - limfocitele din focarul de diferentiere medulara sunt distinctiv ly T CD5+

21. TIMOM tip AB A B A -Celulele epiteliale ale componentei tip B dau IR+ la CK14 B- Celulele epiteliale ale componentei tip A dau IR+ la Ac anti-laminin

22. 3. Timomul tip B1Denumiri sinonime: timom bogat în limfocite, timom limfocitic, timom organoid, timom predominant cortical. TET alcătuita predominant din arii asemănătoare cortexului timic, in care CEsunt dispersate într-o populaţie proieminentă de limfocite imature; • + arii de diferenţiere medulară, cu sau fără corpusculii Hassall. Histogeneză. • Celula de origine, este o celulă epitelială timică capabilă de diferenţieze atât către tipul cortical cât şi cel medular. Localizare. • mediastinul anterosuperior • au fost descrise tumori localizate în zona gâtului, a pleurei sau plămânilor. MA-tumoră bine definită sau încapsulată - capsula fibroasă groasă + poate prezenta septuri, spaţii chistice sau zone mici hemoragice şi necrozate Stadierea - conform clasificării Masaoka • este complet încapsulata (stadiul I) - 53-58% • invadează grăsimea mediasinală (stadiul II)-24-27% • mai rar, poate invada pleura, pericardul, vasele mari sau organele adiacente (stadiul III) • metastazele sunt extrem de rare. Tumora are un grad de malignitate scăzut-invaziv Prognostic RS-la 10 ani este 90%, datorita diferitelor stadii de prezentare.

23. TIMOM tip B1 Histopatologie • Arhitectural, tumora creştere lobulară organoidă care recapitulează cortexul timic normal (zonacorticală bogată în limfocite) timom predominant cortical • Lobulii pot varia în mărime, fiind separaţi de benzi fibroase fine sau acelulare. • Spaţiile perivasculare nu sunt atât de frecvente ca in alte timoame tip B. + Spaţiile chistice şi zonele necrozate, dacă există, sunt obişnuit mici. • Citologic, CE neoplazice sunt puţine si înconjurate de limfocite T non-neoplazice. • Componenta epitelială neoplazică este relativ indistinctă(celule ovale, cu nuclei rotunzi palizi şi nucleoli mici); • CE sunt dispersate printre limfocite şi nu formează grupuri celulare. • Componenta limfoidă este o populaţie densă de limfocite mici. • Pot fi prezente macrofage cu corpi tingibili un aspect starry-sky. + • sunt prezente întotdeauna arii palide de diferenţiere medulară • prezintă limfocite rare, dispersate; • corpusculii Hassall sunt mai puţin numeroşi decât în medulara normală • variază de la grupuri de celule epiteliale slab formate la structuri mari cu centrii proeminent cheratinizaţi

24. TIMOM tip B1 A – localizare anormala a insulei medulare-corpusculi Hassall, adiacent septului, sau capsulei tumorale B – arie cortex like in timom tip B1 - numeroase limfocite comparativ cu celulele epiteliale rare, neevidente, caracterizate de nuclei mari veziculari, si nucleoli mici distincti C – insula medulara mica (luminoasa), lipsita de corpusculi Hassall, inconjurata de o componenta cortex-like bogata in Ly T imature (intunecata); acest aspect este ratiunea pentru etichetarea timomului tip B1 ca timom organoid D – IR+ la CK19 releva o retea de CE, care este mai delicata decat in timomul tip B2

25. TIMOM tip B1 A - Ly T imature IR+ CD1a in ariile cortex-like B - Ly B IR+ CD20 in ariile medulare

26. 4. Timomul tip B2Denumiri sinonime: timom cortical, timom mixt limfocitic şi epitelial TET organotipica alcătuita din • CE tumorale (mari, poligonale cu nuclei mari vezicularişi nucleoli proeminenţi), care sunt aranjate într-o reţea laxă, asemănătoare celulelor epiteliale ale cortexului timic normal. • O populaţie de limfocite T imature care de obicei depăşesc numărul celulelor epiteliale neoplazice. Histogeneză • origine in celula epitelială timică capabilă să se diferenţieze către celule epiteliale de tip cortical Localizare. • în mediastinul anterior. • s-au înregistrat şi cazuri ectopice, în regiunea capului şi gâtului, a pleurei şi plămânilor, cu implicarea extinsă a pleurei (timom pleural). MA • tumori încapsulate sau vag circumscrise şi au un diametru mediu de 6.3 cm. • ele pot invada grăsimea mediastinală sau organele adiacente • suprafaţa de secţiune este moale sau fermă şi prezintă noduli separaţi de septuri fibroase albe. • pot fi prezente modificări chistice Stadierea - conform clasificării Masaoka • Tumorile, sunt în stadiile I (10-48%), II (13-53%), sau III (19-49%). • Timoamele tip B2 sunt mai puţin frecvente în stadiul metastatic IV (în medie 8.9%) Prognostic -Tumora este adesea invaziva; grad de mg moderat • Recurentele, raportate dupa rezectia completa, au fost de 5-9%  recurentele 1-7 ani; • Ratele de supravietuire la 10 ani variaza intre 50-100%.;

27. Timomul tip B2 Histopatologie • Arhitectura lobulara • lobuli tumorali mari cu septuri delicate, ce se aseamănâ într-o oarecare măsură cu arhitectura lobulară a cortexului timic normal. • Citologie • Celulele epiteliale neoplazice sunt mari şi poligonale, cu nuclei mari şinucleoli proeminenţi, asemănător cu celulele epiteliale timice corticale normale. • CE neoplazice formează o reţea laxă delicată, si se dispun in palisada în jurul spaţiilor perivasculare şi de-a lungul septurilor; • în peste 25% din cazuri se pot formafocare mici epidermoide care se aseamănă cu corpusculii Hassall abortivi; dar, insulele medulare lipsesc, iar corpusculii Hassall tipici sunt prezenţi excepţional. • Limfocitele ne-neoplazice depăşesc ca număr CE tumorale • In evolutie, ariile tip B3 se produc în asociere cu timomul B2 în 17-29% din cazuri. • Acestea sunt recunoscute ca arii sărace în limfocite, în care celulele tumorale sunt adesea mai mici, cu nuclei mai neregulaţi, şi nucleoli mai puţin evidenţi. • Foliculii limfoizi din spaţiile perivasculare sau septuri sunt mult mai frecvenţi la cazurile asociate cu MG. • Modificările regresive, fie spontane sau induse prin tratament imunosuppresiv • necroza şi depleţia limfocitară • colabarea reţelei epiteliale • infiltrate de macrofage spumoase.

28. TIMOM tip B2 A-tip de crestere lobular si invazie in grasimea mediastinala (stadiu III Masaoka) B - CE neoplazice sunt in numar mai mic decat limfocitele ne-neoplazice; - CE neoplazice cu citoplasma neevidenta, au nuclei mari, cu nucleoli proieminenti

29. TIMOM tip B2 A-folicul limfoid cu CG proieminent subcapsular, asociat cu MG; B- Timom tip B2 dupa tratament CT: - rare celule limfoide - zbarcirea nucleilor CE tumorale - infiltrarea cu Mf spumoase C-spatiu perivascular delimitat de CE tumorale mari dispuse in palisada; - celule limfoide in spatiul perivascular (centru) si la periferia imaginii D- IR+ la CK19 a CE neoplazice evidentiaza tipul de crestere lobular al timomului tip B2

30. TIMOM tip B2 B A A- CE tumorale cu nucleoli proieminenti, interpuse printre numeroase limfocite mici (populatie majoritara) B- Ly T imature, CD1a+, printre CE tumorale ale timomului tip B2 (nuclei mari, clari si nucleoli evidenti).

31. 5. Timomul tip B3Denumiri sinonime: carcinom timic BD-bine diferenţiat; timom epitelial; timom scuamoid. TET organotipica compusa predominant din celule epiteliale poligonale sau rotunde de marime medie cu atipii usoare. Componenta limfoida este minora. Histogeneza - origine in celula epiteliala timica capabila de diferentiere catre celule epiteliale de tip cortical, care sunt mai putin diferentiate decat in timomul tip B2. Macroscopie • sunt tumori neincapsulate, cu o margine infiltrativa vaga cu extensie in grasimea mediastinala sau organele adiacente; diametrul mediu este de 7,6 cm. • SS - ferma si prezinta noduli albi-cenusii separati de septuri fibroase groase. Localizare • Majoritatea timoamelor tip B3 se produc in mediastinul anterior Stadiul- Masaoka -tumorile corespund stadiilor: • stadiul II (15-30%) sau stadiul III (38-66%), in timp ce cazurile din stadiul I sunt rare (in medie 4,2%). • Timoamele tip B3 din stadiul IV - se produc in 6-26% (medie 15%). • Metastazele la distanta: pulmon, ficat, os si tesuturi moi. Prognostic • Timomul tip B3 este o tumora cu malignitate intermediara, aproape intotdeauna invaziva • RS - 10 ani intre 50-70% Timom tip B3 cu invazia pericardului

32. TIMOM tip B3 Timom tip B3 (stg) si timusul restant (dreapta); SS a tumorii este lobulata, alba cu infiltrarea grasimii mediastinale inconjuratoare; modificari regresive, focale in stg centrului tumorii Focarele moi galbui, formarea de chisturi sau regiunile greu calcificate indica modificari regresive.

33. TIMOM tip B3 Histopatologie • Celulele epiteliale tumorale formeaza lobuli care sunt separati de septuri hialinizate si fibroase groase. • Un criteriu de diagnostic major este raritatea limfocitelor, cu formarea de plaje de celule tumorale cu aspect vag solid sau epidermoid. • Palisarea in jurul spatiilor perivasculare si septurilor este evidenta. • Insulele medulare prezintă obisnuit focare mici de keratinizare, cu formare de corpusculii Hassall. • Ca si in timoamele tip B2, pot fi prezenti foliculi limfoizi in septuri, in special in cazurile asociate cu MG. • Tratamentul steroid poate produce acumulare de celule spumoase in microchisturile intraepiteliale.

34. TIMOM tip B3 • A-tip de crestere lobular cu infiltrarea grasimii mediastinale (stadiu III Masaoka) • B- arii cu celule clare (sus, dr) adiacent unei arii cu histologie obisnuita (stg) A B

35. TIMOM tip B3 A - varianta cu celule epiteliale mari, cu nuclei mari si nucleoli evidenti; rare limfocite B - spatiu perivascular (SPV) cu palisarea celulelor epiteliale inconjuratoare C- varianta cu celule epiteliale mari, tip de crestere lobular, si putine limfocite D - HPF-C D- corpuscul Hassall intr-un timom tip B3 (obisnuit rar) E- formare abortiva de corpusculi Hassall

36. TIMOM tip B3 . A-IR+ CK19, arata tip de crestere in placa al celulelor tumorale si palisarea in jurul spatiilor vasculare B- CD1a+ arata un numar mic de ly imature interepiteliale si in spatiu perivascular – SPV C- Timom tip B3 cu un numar neobisnuit de mare de celule mioide, desmin +

37. Noi criterii morfologice propuse în diagnosticul neoplasmelor epiteliale timice • Diagnosticul de TET a fost un subiect controversat mulţi ani • lipsei valorii predictive asociate morfologiei acestor tumori • numeroaselor sisteme de clasificare şi terminologii propuse de-a lungul anilor Clasificarea OMS • nu a fost iniţial concepută ca o nouă clasificare histologică  un mijloc de traducereal unor termeni echivalenţi din clasificările existente • Dezavantaje - există probleme cu schema OMS • cu privire la unele criterii de definire a subtipurilor histologice • precum şi cu problema concordanţei dintre interobservatori Aceste probleme limitează utilizareaschemei OMS în practica clinică. Maron si Suster propun • o abordare simplificată a clasificării morfologice a timoamelor  un model de abordare personal al diagnosticului de timom

38. Clasificarea MORAN şi SUSTER a timoamelor în clasificarea morfologica simplificată, Sustertrei categorii TET - în funcţie de gradul de diferenţiere organotipică • în aprecierea gradului histologic a TET  TET primare formează un spectru continuu de leziuni care variază de la neoplasme bine diferenţiate la moderat diferenţiate pana la slab diferenţiate: • tumorile bine diferenţiate corespund timoamelor; • tumorile slab diferenţiate- carcinoamelor timice; • tumorile cu trăsături intermediare de diferenţieretimoame atipice. • determinarea gradului de diferenţiereaTET • prezenţa sau absenţa trăsăturilor organotipice de diferenţiere ale timusului normal • gradul atipiilor citologice ale celulelor epiteliale proliferate • - Suster S, Rosai J. Thymic carcinoma: a clinicopathologic study of 60 cases. Cancer. 1991;67:1025-1032. • - Moran CA, Suster S. On the histologic heterogeneity of thymic epithelial neoplasms: impact of sampling in subtyping and classification of thymomas. Am J Clin Pathol. 2000;114(5):760-766.

39. Arhitectura Citologie Clasificarea MORAN şi SUSTER a timoamelor • neoplasme epiteliale timice bine diferenţiate (timoame) • prezintă cele mai multe trăsături organotipice de diferenţiere timică (lobulaţie, populaţie celulară dublă, un amestec de celule epiteliale timice şi limfocite T imature, spatii perivasculare, arii de aşa-numită diferenţiere medulară) • absenţa atipiilor citologice • neoplasme epiteliale timice moderat diferenţiate (timoame atipice); • tumori care păstrează câteva din caracteristicile organotipice de diferenţiere ale timusului, • prezintă atipii citologice uşoare până la moderate • neoplasme epiteliale timice slab diferenţiate (carcinoame timice) • absenţa totală a trăsăturilor organotipice de diferenţiere timică • arată trăsături citologice de malignitate Moran CA, Suster S. On the histologic heterogeneity of thymic epithelial neoplasms: impact of sampling in subtyping and classification of thymomas. Am J Clin Pathol. 2000;114(5):760-766

40. Avantaje • Această clasificare • este simplă • nu necesita utilizarea unor tehnici speciale de colorare • poate fi uşor de aplicat pe baza examinării unor secţiuni histologice colorate de rutină (hematoxilin – eozină) • necesită familiarizarea • trăsăturile organotipice de diferenţiere ale timusului normal pentru diferite stadii de maturare • gradul de atipie citologică al celulelor epiteliale neoplazice.

41. Neoplasmele epiteliale timice bine diferenţiate (timoame) • TET BD prezinta un spectru larg de aspecte morfologice celulele epiteliale neoplazice încearcă sărecapituleze a- timusul matur normal, al sugarului sau adolescentului b-timusul normal involuat al adultului

42. Neoplasmele epiteliale timice bine diferenţiate (timoame) a -Tumorile care recapitulează timusul normal de la sugari şi adolescenţi sunt caracterizate prin • lobuli bine dezvoltaţi, cu o predominanţă de limfocite T mici, imature şi câteva celule epiteliale timice neoplazice amestecate • lobulii sunt, separaţi prin benzi fibroase de grosime variabilă • tumorile prezinta spaţii perivasculare dilatate • tumorile prezinta arii focale de diferenţiere medulară • focare palide, care conţin un număr mai mic de limfocite decât în ţesutul înconjurător. • proporţia de limfocite mici la celulele epiteliale poate varia pe scară largă Corespondenta TET BD(timus la copil) aceste tumori sunt echivalentul • timomului bogat în limfocite şi a timomului mixt (limfo-epitelial) din clasificarea tradiţională • timomului cortical şi predominant cortical din clasificarea Kirchner şi Muller-Hermelink • cu tipurile B1 şi B2, din clasificarea OMS

43. Neoplasmele epiteliale timice bine diferenţiate (timoame) b-Tumorile care recapitulează timusul involuat normal de la adult sunt caracterizate prin • proliferare solidă de celule ovale sau fusiforme • celulele adesea prezintă un mod de creştere fascicular, dar pot forma plaje de celule epiteliale amestecate cu un număr variabil de limfocite mici • celulele epiteliale tumorale sunt complet lipsite de atipii citologice sau activitate mitotică. • aceste tumori prezinta, de obicei, un număr mic de limfocite Corespondenta TET BD (timus la adult)aceste tumori corespund cu • timomul cu celule fusiforme din clasificarea tradiţională • timomul medular din clasificarea Kirchner şi Muller-Hermelink • timomul tip A din clasificarea OMS

44. Neoplasmele epiteliale timice moderat diferenţiate (timoame atipice) • TET MD • păstrează câteva trăsături organotipice de diferenţiere ale timusului • prezintă un anumit grad de atipii citologice ale celulelor epiteliale neoplazice Corespondenta TET MDaceste tumori sunt echivalentul • timoamelor predominant epiteliale din clasificarea tradiţională • carcinomului timic bine diferenţiat din clasificarea Kirchner şi Muller-Hermelink • timomului tip B3 din clasificarea OMS

45. Neoplasmele epiteliale timice slab sau puţin diferentiate(carcinoame timice) • TET PD • pierderea trasaturilor organoide de diferentiere timică • prezenţa marcată a trasaturilor citologice de malignitate Corespondenta TET PDaceste tumori sunt echivalentul • timomului tip C, în clasificarea originală OMS ele se aseamănă cu toate carcinoamele ce pleacă din alte organe epiteliale • Carcinomul timic reprezintă un diagnostic de excludere • principala problemă asociată cu diagnosticul lor constă în a stabili dacă aceste tumori timice sunt primare sau metastatice

46. Importanta clasificarii Moran si Suster • Deşi clasificarea Moran si Suster a fost iniţial sever criticată, această abordare a fost ulterior validată printr-un studiu larg al timoamelor în care s-a demonstrat simplificarea schemei OMS în trei subgrupuri • BD-cu includerea tipurilor A, AB, B1 şi B2 • MD- tipul B3 ca un grup separat • PD-tipul C ca un alt grup • Avantaje – aceste trei subgrupe diagnostice • simple • valoare prognostica • prezinta un acord superior al interobservatorilor • permite patologiştilor să raporteze timoamele intr-un mod clar, fără necesitatea de a se lupta cu diverse criterii histologice conflictuale sau confuze Verley MM, Hollman KH. Thymoma: a comparative study of clinical stages, histologic features, and survival in 200 cases. Cancer. 1985;55:1074-1086.

47. Abordarea diagnosticului de timom după Suster 1. Cel mai important pas în diagnosticul timomului estede a ne asigura că tumora este un timom • Trăsăturile clinice ar trebui să sugereze posibilitatea unui timom • în diagnosticul diferenţial al unei tumori mediastinale localizate în compartimentul mediastinal anterior sau antero-superior • descrierea unei mase lobulate, bine circumscrise, înconjurate de o capsulă fibroasă • absenţa unei malignitaţi cu altă localizare • pe baza istoricului şi examenului clinic aprofundat • pe baza unui istoric de miastenia gravis sau alte sdr paraneoplazice 2. Următorul pas în diagnosticul timomului constă în examenul histologic al unei biopsii chirurgicale • identificarea trăsăturilor organotipice de diferenţiere ale timusului in raport cu diferitele etape de maturare ale timusului normal • studiul morfologiei celulelor epiteliale  • neoplasm epitelial timic bine diferenţiat (timom) • neoplasm epitelial timic moderat diferenţiat (timom atipic) • neoplasm epitelial timic slab diferenţiat (carcinom timic)

48. Raportul de patologie chirurgicala după Suster • Odată ce a fost stabilit diagnosticul de timom, raportul de patologie chirurgical ar trebui să includă trei componente esenţiale: • (1) diagnosticulprincipal; • Diagnosticul, trebuie să precizeze dacă tumora corespunde unui timom sau unui timom atipic, dacă este încapsulată sau invazivă. • (2) comentariu sau nota; • În comentariu se face o scurtă descriere morfologica, însoţita de o încadrare în unul din cele 4 tipuri histologice ale clasificării tradiţionale (dacă este posibil), şi cu indicarea tumorii echivalente din schema OMS actuală (dacă este posibil). • Se precizează, cazul în care tumora nu poate fi încadrată în nici un tip OMS, sau dacă dacă nu este posibilă o clasificare precisă. • Se notează rezultatele oricăror ex imunohistochimice, relevante care sprijină diagnosticul, sau rezultatele oricăror altor studii auxiliare efectuate (de exemplu, microscopie electronică, citogenetică, citometrie în flux şi aşa mai departe). • (3) raportulsinoptic; • Raportul sinoptic pentru TET

49. (3) Raportul sinoptic pentru TET • Tipul piesei: Timectomie. • Localizarea tumorii: Lobul drept al timusului. • Dimensiunea tumorii: 12 x 10 x 8.5 cm. • Tipul histologic: Timom. • Gradul tumorii: bine diferenţiată (grad scăzut). • Invazie limfatică sau vasculară: Nr • Invazie perineurală: Nr • Extensia tumorii: • Statusul capsulei: incapsulat • Pleură şi pulmon: Nr • Pericard: Nr • Perete toracic/ţesuturi moi: Nr • Margini: suprafaţa exterioară a specimenului marcată-tus: libera de tumoră. • Ganglioni limfatici: Numărul total examinat: N / A • Constatări patologice suplimentare: modificări chistice benigne secundare ce implică parenchimul înconjurător. • Studii speciale: imunohistochimice • Stadiul Masaoka modificat de Koga et al.

50. Concluzii • In raportarea TET este preferată, unei clasificării histologice complexe, o clasificarea histologică simplificată, în 3 trepte: • (timom, timom atipic, şi carcinom timic); sau tumori LG, MG, şi HG • la tipul histologic gasit este ataşat tipul echivalent, din clasificarea OMS curentă, pentru a facilita comparaţia cu alte scheme de clasificare • pentru prognostic, stadiul este parametrul predictiv cel mai important • in stadiere este recomandată utilizarea schemei clinice Masaoka simplificate-modificate de Koga, care divide aceste tumori în ne-invazive (limitate la mediastin) şi invazive (cu infiltrarea structurilor adiacente)