MIASTENIA GRAVIS Investigatii paraclinice Tratament

1. MIASTENIA GRAVISInvestigatii paracliniceTratament Conf. dr.Cuciureanu Dan Clinica a I-a Neurologie

2. Investigatii paraclinice Electromiografia • Electromiografia de stimulodetectie • Electromiografia pe fibra unica Explorari imunologice • Anticorpii antireceptori de acetilcolina • Anticorpii antireceptori Musk •  Anticorpi antitiroidieni • Anticorpi anti titina si anti ryanodina Testul la tensilon (edrofoniu) Testul la neostigmin Computertomografia mediastinului anterior Teste functionale pulmonare Testul ghetei Biopsia musculara

3. Electromiografia • Principala metoda de screening a miasteniei, costuri putine sensibilitate medie. • Diagnosticul de miastenie este sustinut de prezenta reactiei miastenice. • Reactia miastenica: stimularea repetitiva a unui muschi cu o frecventa de 3-10 impulsuri / sec determina o diminuare a amplitudinii potentialului de actiune (“decrement”) mai mare de 10 % masurabila la al V-lea potential (“reactie pozitiva”), urmata de o perioada de platou sau increment la contractie maximala, spre deosebire de alte afectiuni cu reactie miastenica la care decrementul continua (miotonie, neuropatie, scleroza laterala amiotrofica). • Dupa repetarea stimularii apare o perioada de epuizare (postetanica) cu accentuarea progresiva a decrementului daca se continua stimularea la interval de 1 minut. • Reactia miastenica este prezenta la 75- 95 % dintre pacientii cu miastenie generalizata si nu apare deobicei in miastenia oculara. Specificitatea nu este mare caci reactia miastenica poate fi intilnita si in miozite, sd. Eaton Lambert, bolile neuronului motor periferic.

4. Electromiografia pe fibra unica • creste fiabilitatea diagnosticului la 95 %. • Testul masoara variabilitatea in timpul de transmisie sinaptica (“jitter”) comparativ intre 2 fibre inervate de acceasi axon. • In miastenie exista o mare variabilitate in latentele potentialelor motorii ale fibrelor musculare apartinind aceeasi unitati motorii • pot apare blocaje ale potentialelor motorii daca transmisia impulsului cade.

5. Anticorpii antireceptori de acetilcolina • Sunt prezenti la 50% dintre pacientii cu miastenie oculara • si la 80-90 % dintre pacientii cu forma generalizata, reflectind severitatea bolii la pacientii netratati. • Testarea acestor anticorpi trebuie sa fie secventiala si economic ierarhizata incepind cu decelarea titrului: 1. anticorpilor care se leaga de receptori (AchR-binding antibody), 2. ulterior a anticorpilor modulatori ai receptorilor (AchR- modulating antibody) ce sporesc specificitatea 3. determinarea anticorpilor blocanti ai receptorilor nu modifica sensibilitatea testului.

6. Anticorpii antireceptori Musk • Pacientii la care nu se deceleaza anticorpi anti AchR (“seronegativi”) pot prezenta (50 %) anticorpi indreptati catre receptorii tirozin kinazei specific musculara (antiMusk), • Necesari pentru formarea jonctiunilor neuromusculare (acesti anticorpi inhiba semnalizarea normala a Musk indusa de ligandul derivat din nerv - “agrin”). • La cei cu timom se pot decela anticorpi indreptati impotriva unor proteine musculare: titina si ryanodina, fara a se putea preciza modul patogenic de actiune al acestor anticorpi si fara a corela titrul cu intensitatea bolii. • Receptorii de Ach sunt agregati si ancorati de membrane de catre o proteina descoperita recent “Rapsin” si al carei studiu poate determina noi sperante terapeutice. • Uneori pot fi decelati anticorpi antimuschi sau antitiroidieni fara a se putea stabili o corelatie intre clinica si acesti anticorpi

7. Computertomografia mediastinului anteriorObligatorie in algoritmul de diagnostic. 75 % dintre pacienti au anomalii timice : 15 % au timom, majoritatea au hiperplazie limfofoliculara. Testul la tensilon (edrofoniu) • Anticolinesterazic cu durata scurta de actiune nu se utilizeaza la pacientii cu tulburari respiratorii. • Se recomanda efectuarea cu martor placebo si premedicatie cu atropina 0,4 mg se administreaza pentru a combate efectele muscarinice exagerate: hipersalivatie, transpiratie excesiva, lacrimare, diaree, crampe abdominale, incontinenta sfincteriana, bradicardie, hipotensiune, mioza. • Practic: se va administra edrofoniu 10 mg (0,2mg / kg la copil) incepindu-se cu administrarea a 1-2 mg in perfuzie si urmarirea eventualele efecte secundare. Daca nu apar, se injecteaza restul dozei in 30 secunde. Rezultatele se vor obtine in 2 – 20 minute. • Sensibilitatea testului variaza intre 70 – 95 %, dar specificitatea nu este mare, reactii pozitive putind fi intilnite in: sindroame miastenice, scleroza multipla, scleroza laterala amiotrofica, botulism, sd. Lambert Eaton. (Sosinsky M, Kaufmann P, 2007).

8. Testul la neostigminMiostin 0,04 mg/kg im are efect maxim la 1-2 ore si se mentine 3-4 ore. Necesita premedicatie cu atropina. Teste functionale pulmonare Capacitatea vitala, VEMS si gazometria pot oferi date despre impactul bolii asupra muschilor respiratori. Testul ghetei Cind ptoza este semnificativa, aplicarea unui pachet de gheata pentru 2 minute va determina o ameliorare a ptozei miastenice. Biopsia musculara Se efectueaza in mod exceptional pentru diagnosticul diferential al unei miopatii cu simptomatologie miastenica. Tehnica imunofluorescentei releva depozite de anticorpi tip Ig G la nivelul placii motorii (anticorpi dirijati catre anticorpii patogeni anti AchR).

9. TRATAMENT MEDICAMENTOS Considerente generale Scopul terapiei miasteniei gravis consta in primul rind in ameliorarea deficitului muscular, cresterea duratei independentei de spital si uneori, vindecarea. • Datorita potentialului agravant al bolii pacientul va fi spitalizat inca din momentul diagnosticarii pina la initierea terapiei anticolinesterazice si stabilizarea simptomatologiei. • Tratamentul medicamentos si chirurgical este aplicabil la toti pacientii dar, se pare, ca cele 2 virfuri de frecventa: la 30 de ani si ulterior la 70 ani raspund diferit la medicatie. • Cei tineri beneficiaza de timectomie si anticolinesterazice cu raspunsuri variabile la corticoterapie, in timp ce grupul al doilea beneficiaza de corticoterapie cu rezultate mai mici la anti-colinesterazice sau timectomie (Samuels MA, 2001).

10. ANTICOLINESTERAZICELE • Mecanism autoimun = aparitia de autoanticorpi indreptati impotriva receptorilor de Ach si a receptorilor de tirozinkinaza (anti Musk), anticorpi care interfera cu functionalitatea jonctiunii neuromusculare producind simptomatologia caracteristica, • Demersul terapeutic, in absenta cunoasterii primului movens si deci a terapiei etiologice, se focalizeaza in 2 directii patogenice: - tentativa de mentinere la nivelul fantei sinaptice a unui titru suficient de acetilcolina pentru ameliorarea sau disparitia simptomatologiei clinice se realizeaza prin interferarea lantului metabolic de degradarea a acesteia, respectiv prin blocarea acetil colinesterazei, enzima care degradeaza Ach in colina si grupari acetil componente ale turnover-lui sinaptic.

11. - scaderea reactiei imunologice patologice prin medicatie imunomodulatoare. • Medicatia anticolinesterazica reprezinta inca medicatia de prima intentie, utilizata si in testele diagnostice, dar efectul, uneori partial, se poate epuiza dupa un timp variabil de la individ la individ, datorita scaderii numarului de receptori. • Nu estela fel de eficienta in miastenia oculara. • Efecte secundare datorita actiunii asupra sinapselor parasimpatice vegetative (postganglionare in functie de cantitatea de medicament administrat si de sensibilitatea (farmacogenetica?) individuala: greturi, colici abdominale, fasciculatii musculare cu cresterea blocadei musculare (nicotinice), • Pot fi evitate prin administrarea postprandiala si in doze mai mici, repetate, a drogului. • Atropina in doza de 0,4 – 0,8 mg per os poate fi utila uneori, dar nu in administrarea cronica. • Dozele orale trebuiesc individualizate pentru ca exista o variabilitate clinica atit in raspunsul terapeutic cit si in tolerabilitatea medicatiei datorita intensitatii bolii si particularitatilor pacientilor. • Exista opinii (Sosinski MD, 2007) care sustin administrarea in formele usoare si medii a anticolinesterazicelor fara imunosupresive.

12. Piridostigmin bromid (Mestinon) dg 60 mg • Efectul debuteaza la 30-60 min, atinge maximum la 2 h si dureaza aproximativ 6 ore. Dozare in functie de simptomatologie fara a depasi 120 mg la 4 - 6h. • Forma injectabila se va administra 2 mg iv/im la 2 – 3 h. Copii: 7 mg/kg/zi in doze divizate per os :0,5-1,5mg/kg la 3-4h. • Forma cu eliberare prelungita de 180 mg (“Mestinon Timespan”) • Precautii de administrare in caz de: astm bronsic, infarct miocardic bradicardie, hipotensiune arteriala, epilepsie, boala Parkinson, afectiuni cauzate de vagotonie. Abemoniu clorid (Mytelase) • 10 mg per os la 6-8h, maximum 200 mg/zi. • Efecte adverse: vertij, anxietate, mioza si cele muscarinice. La copii : 0,3 mg/kg la 6-8 ore. Neostigmin bromid (Miostin) • Se administreaza per os 15 mg la 3-4 h, pina la o doza de 150 mg/zi. • Parenteral 0,5 – 2,5 mg iv/im/sc la 1-3 h fara a depasi in mod uzual 10 mg/zi. La copii: 2 mg/kg/zi in doze divizate la 3-4 h per os si 0,01-0,04 mg/kg la 2-4 h sc/iv/im.

13. AGENTI IMUOMODULATORI Prednisonul • Se recomanda independent de rezultatul terapeutic al anticolinesterazicelor sau a timectomiei, in toate formele. • Dupa o perioada initiala de tratament se produce o inrautatire a simptomelor urmata in 2-4 saptamini de o ameliorare ce se poate mentine 1-2 ani (remisie in 30%, ameliorare marcata in 40 % - 80 %). • Nu exista scheme de tratament sau consensuri. • Se administreaza`preoperator si postoperator in caz ca nu se produce remisie clinica. • Se discuta pulsterapia pentru cazurile refractare. Exista 2 moduri de administrare a corticoterapiei: doze mari de la inceput sau doze mici progresiv crescinde. • Modul de administrare in doze mari initiale: 60 - 100 mg /zi cu agravarea simptomatologie in a V-a zi, jugulata prin plasmafereza sau anticolinesterazice si efect benefic la 12 zile. Doza se mentine aprox. 2 saptamini dupa care se reduce la 5-15 mg/zi pentru mai multe luni.

14. Tratamentul cu doze mici progresiv crescinde incepe cu 25 mg la 2 zile, cu cresterea ulterioara saptaminala cu cite 12,5 mg pina la 50 mg /zi sau 100mg la 2 zile. Efectul benefic poate sa apara dupa 6-7 saptamini dar oricum terapia trebuie administrata macar 3 luni (Samuels, 1999). • Recaderea este indicatie de reluare a dozei initiale maxime. • Se mai poate administra si 5 mg / zi crescind cu 5 mg la 4-7 zile pina la beneficiul clinic sau pina la 1mg/kg/zi. Dupa obtinerea dozei eficace se mentine cam 2 luni si apoi se incearca scaderea cu 5 mg/luna.

15. Azatioprina •  Inhiba raspunsul imun dependent de limfocitele T. • Se combina cu corticosteroizii in marea majoritate a cazurilor si se adauga dupa plasmafereza pentru a mentine efectul benefic al acesteaia. • Sunt necesare 3-12 luni pentru a obtine efecte benefice, dupa care terapia se va mentine 1-2 ani. • Se incepe cu 1mg/kg/zi titrind pina la 3 mg/kg/zi per os. La copii 1-2 mg/kg/zi per os. Necesita monitorizarea hemoleucogramei si a functiei hepatice. • Se pare ca 50 % dintre pacienti beneficiaza de acest tratament. • 20 % dintre pacienti dezvolta o reactie idiosincrazica din prima saptamina: febra, rash, simptome gastrointestinale ce necesita intreruperea tratamentului imediat. Ciclosporina A • Imunosupresor de linia a II-a, are efecte secundare mai importante decit azatioprina (HTA, renale), dar efectul pozitiv se obtine in 1-2 luni. Se administreaza 4-5 mg/kg/zi in 2 doze, monitorizind titrul seric la 150 –200 ng/l.

16. Micofenolat mofetil • Derivat al acidului micofenolic, actioneaza prin inhibarea selectiva a activitatii limfocitelor, datorita blocarii sintezei nucleotidei de guanozin, de care sunt dependente atit limfocitele B cit si cele T spre deosebire de restul celulelor organismului ce pot folosi cai alternative. • Reprezinta o alternativa la corticoterapie • Se administreaza 1g x 2 / zi timp de 12 luni. • Utilizarea sa de data recenta nu a permis inca acumularea de date statistice importante privind eficienta si siguranta, dar studii preliminare () arata o ameliorare la 75 % dintre pacienti la 1-2 luni de la inceputul terapiei. • Asocierea sa cu prednisonul nu a relevat efecte benefice suplimentare dupa 36 de saptamini (Sanders DB et al, 2008). • Necesita monitorizare hematologica datorita efectului inhibitor asupra maduvei hematopoietice.

17. Imunglobulinele • Reprezinta o alternativa la schimburile plasmatice • utilizate cu succes in mai multe boli neurolgice cu patogenie autoimuna • nu se cunoaste inca modul de actiune al acestora • Se administreaza in cazurile grave, efectul aparind in citeva zile dar durind putin in majoritatea cazurilor • Doza de administrare; 0,4 g/kg/zi timp de 3-5 zile • Efecte secundare: anemie hemolitica, artralgii, crampe, mialgii, voma, febra, cefalee, anxietate, tuse, hipertensiune arteriala, anafilaxie, meningita aseptica, infarct miocardic, stroke.

18. SCHIMBURI PLASMATICE • Se recomanda la pacientii cu forme grave generalizate care nu raspund la restul medicatiei • Ameliorare tranzitorie (zile -luni) dar salutara, variabila ca durata de la pacient la pacient. • Eficienta maxima se poate obtine prin combinarea corticosteroizilor, plasmaferezei si a imunosupresivelor. • Nu exista protocoale terapeutice recomandate. • Se practica 5 sedinte zilnice in zile alternative timp de 10 zile • uneori este necesar repetarea tehnicii pentru mai multe saptamini.

19. Tratamentul crizei miastenice CRIZA COLINERGICA • Medicatia anticolinesterazica poate sa ocupe aceeasi receptori ca si Ach si astfel un exces de drog (automedicatie) poate determina o reducere a neurotransmisiei. • Pacientii evoca simptome de supradozare anticolinergica si trebuiesc tratati cu atropina. CRIZA MIASTENICA • Anticolinesterazicele pot avea un efect curara –like cu o scadere usoara a transmisiei neuromusculare ce poate determina la pacientii miastenici o deteriorare a situatiei clinice.

20. Pacientul va fi obligatoriu si in timpul cel mai scurt internat in serviciul de terapie intensiva. • Se va practica intubatie orotraheala cu respiratie asistata dupa care se poate proceda la diagnosticul tipului de criza. • Se opreste sau se discontinua medicatia anticolinesterazica. • Testul cu edrofoniu poate fi facut daca pacientul nu are apnee si daca survine o imbunatatire neechivoca se poate creste doza de anticolinesterazice. • Daca nu este prea clara imbunatatirea la test se va opri orice medicatie anticolinesterazica pentru 72 h (desensibilizarea receptorilor). • Testul se va repeta dar se va porni medicatia pe termen lung. • Principalul tratament al crizei miastenice este plasmafereza sau Ig iv • Corticoterapia poate agrava sau prelungi criza prin cresterea intensitatii deficitului motor si prin cresterea riscului de infectie.

21. MEDICATIE INTERZISA Medicamentele sedative si cele care au actiune blocanta a jonctiunii sunt contraindicate: • 1.     Barbiturice • 2.     Benzodiazapine • 3.     Fenotiazine • 4.     Morfina • 5.     Lidocaina • 6.     Propranololul • 7.     Chinina • 8.     Chinidina • 9.     Procainamida • 10. Antibiotice aminoglicozidice • 11. Polimixina • 12. Colistina • 13. Blocantii canalelor de calciu • 14. Substante de contrast iodate

22. TRATAMENTUL CHIRURGICALTimectomia • Practica de rutina in tratamentul bolii (1939), la orice virsta (in absenta contraindicatiilor). • Eficienta sa pare a creste daca este efectuata in primii 2 ani de evolutie a bolii. • In absenta unui timom 85 % - 90% dintre pacienti obtin ameliorarea simptomatologiei (Shady A, 2007, Samuel 1999), iar 35 % dintre acestia devin liberi de medicatie. • Nieto et al, au constatat o rata a remisiei de 42% la pacientii cu hiperplazie timica comparativ cu 18 % la cei cu timom. • Prognosticul variaza si dupa experienta si performantele centrului chirurgical • In miastenia oculara timectomia se temporizeaza 2 ani pentru a oferi suficient timp remisiunii spontane sau generalizarii bolii. • Nu exista inca un consens privind oportunitatea timectomiei la copii prepuberi sau la pacientii peste 55 ani. Rapoartele actuale opiniaza pentru interventie la cei peste 55 ani

23. In cazurile severe se poate practica plasmafereza sau Ig iv preoperator pentru stabilizarea pacientului. • 30 % dintre pacientii cu timom au miastenie si doar 10 % dintre cei cu miastenie au timom. • Mortalitatea este mai mare si timectomia poate sa nu aduca o ameliorare a simptomatologiei. • Daca timomul nu poate fi exclus complet se practica radioterapie. • Postoperativ poate apare o inrautatire a simptomatologiei, imbunatatirea putind sa apara dupa luni sau ani. • Cel mai frecvent insa dupa timectomie apare o imbunatatire la 12 – 24 h, situatie in care se dau doar doze mici de anticolinesterazice pentru a reduce secretiile. • Medicatia din parenterala se va administra oral si se vor creste dozele rapid in 36 – 48 h luindu-se in considerare faptul ca dozele antecedente timectomiei pot fi prea mari acum. 

24. Tratamentul chirurgical oftalmologic • Oftalmologul trebuie sa urmareasca evolutia ptozei si a diplopiei. Datorita variatiei simptomatologiei este dificil de luat o decizie in situatiile clinice invalidante, chirurgia fiind formal contraindicata. Se poate practica: • 1.  tehnici de sprijin al pleoapelor; • 2.  reducerea diplopiei cu prisme Fresnel (daca nu este mare si • foarte variabila caz in care se aplica pe lentila o aplica opaca • in fata ochiului afectat); • 3.  chirurgia strabismului (doar la cei cu evolutie stabila a bolii); • 4. ptoza: avansarea ridicatorului pleoapei, tarsomiectomie, • interventie pe muschiul frontal.