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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

Les vaccins antiméningococciques R Teyssou. Historique du développement des vaccins. Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de

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Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

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Presentation Transcript

  1. Les vaccins antiméningococciques R Teyssou

  2. Historique du développement des vaccins • Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué • En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis • En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de chevaux immunisés avec des polysaccharides capsulaires protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides apparaissent peu immunogènes chez l’homme

  3. En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe une technique de purification permettant, d’obtenir des polysaccharides de haut poids moléculaire, immunogènes chez l’homme • Cependant deux problèmes persistent: • Les vaccins polysaccharidiques sont peu immunogènes chez le jeune enfant • Absence de vaccins contre le sérogroupe B • Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B

  4. Les vaccins polysaccharidiques - Non-conjugués - Conjugués

  5. Les vaccins polyosidiques • les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50g de chacun des polyosides lyophilisés

  6. Immunogénicité • Parce qu’ils sont « thymo-indépendant » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge • Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines • La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination

  7. Une réponse faible au polyoside C peut être observée à tous les âges après une re-vaccination • Cette réponse faible est plus souvent observée chez les nouveaux nés et les jeunes enfants qui ont reçu des doses répétées de vaccin polysaccharidique • Ce type de réponse a également été observé chez l’adulte • Les conséquences cliniques de ce phénomène ne sont pas connues

  8. Efficacité vaccinale • De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. • l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination • l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination • l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

  9. Efficacité vaccinale • De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100% pour les polyosides A et C. • l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination • l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination • l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature

  10. Portage et immunité collective • L’efficacité sur la colonisation: 2 situations • Communautés fermés: effet sur la diffusion épidémique • Population d’enfants et d’adultes: peu ou pas d’effet • Pas d’impact sur l’immunité collective

  11. Effets indésirables • Vaccins extrêmement bien tolérés • Réactions locales • Réactions allergiques : 1 pour 10 000 doses • Réactions anaphylactiques : 1 pour 1000 000 • Très rares cas de syndrome de Guillain-Barré rapportés

  12. glucose rhamnose galactose ribitol phosphate protein spacer n n Les Vaccins conjugués Adapté de: La Recherche 297, Avril 1997 Polysaccharideseul Polysaccharideconjugué

  13. Source: NE Rosenstein – N. Engl. J. Med. 2001

  14. Le seul conjugué disponible à l’heure actuelle est le vaccin C. Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique • Un vaccin tétravalent A/C/Y/W135 conjugué est en cours d’enregistrement aux États-Unis • En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath)

  15. Immunogénicité • Vaccins thymo-dépendants • Immunogènes après 2 ou 3 doses chez l’enfant de moins de un an. L’amplitude de la réponse après 2 doses est comparable à celle observée après une dose de vaccin polysaccharidique chez l’adulte • Immunogène après une dose chez l’enfant de plus de un an, chez l’adolescent et l’adulte

  16. Anticorps bactéricides chez des enfants anglais vaccinés avec le vaccin conjugué C (Wyeth) à 2, 3 et 4 mois. Vaccin conjugué Enfant < 1 an Vaccin polysaccharidique Adulte 10 000 1000 100 10 1 1/GMT 1 dose 2 doses 3 doses 1 dose Adapté de “Vaccines, Plotkin 4th edition

  17. L’expérience anglaise

  18. England & Wales - 1994 to 1999 (mid-year totals) Laboratory reports* of N. meningitidis by Serogroups Autres sérogroupes Group B Group C Non groupables TOTAL 1994/1995 871 307 51 11 1,240 1995/1996 872 618 65 0 1,555 1996/1997 1,060 753 86 422 2,321 1997/1998 1,099 775 112 308 2,294 1998/1999 1,400 954 103 320 2,777 1999/2000** 1,627 889 148 133 2,797 58% 32% 5.3% 4.7% 100% PHLS Meningococcal Reference Unit. Last Updated: 31 August 2000. *From 1996/1997 data includes PCR confirmed reports in addition to culture confirmed isolates. **Provisional data.

  19. England & Wales - 1994 to 1999 Serogroup C estimated incidence of lab-confirmed cases Incidence per 100,000 population Noah N. PHLS-Surveillance of bacterial meningitis in Europe. *Incomplete data for 1999, only 1st to 3rd quarter.

  20. Nombre total de décès dus aux sérogroupes B et C – UK – 1994-1999

  21. Programme de vaccination en Grande-Bretagne • 1999: mise en place de la vaccination méningococcique C • en utilisant le vaccin conjugué • 3 doses à 2, 3 et 4 mois et doses de rattrapage chez les sujets de 5 mois à 17 ans • Campagne de presse + sensibilisation des médecins • 15 millions d’enfants vaccinés en 12 mois

  22. England & Wales : impact of the vaccination programme Laboratory reports of serogroup C meningococcal diseases Cumulative cases aged 15 to 17 years old PHLS Meningococcal Reference Unit. Cases confirmed by culture and/or PCR.

  23. Réduction des cas confirmés de méningite dues au séroroupe C en1999 et 2001 1999 2001 Source: Balmer P, 2002 Source : PHLS

  24. Nombre de décès causés par le serogroupe C en Angleterre (1999–2001) Source : PHLS

  25. Évolution de l’efficacité vaccinale Adapté de L Trotter et al. Research letters - 2004 Efficacité au cours de la 1ère année Nombre de doses Efficacité après deux ans Population vaccinée 2 à 4 mois 3 doses 93% (67,99) -81% (-7430,71) 5 à 11 mois 2 doses 87% (11,99) 82% (-8,97) 1 à 2 ans 1 dose 88% (65,96) 61% (-327,94) 3 à 4 ans 1 doses 98% (91,100) 93% (78,98) 11 à 16 ans 1 dose 96% (90,98) 90 (77,96)

  26. Impact sur le portage : réduction de 67% du portage chez les étudiant de 15 à 17 ans après la mise en place de la vaccination • Immunité collective estimée chez les enfants non vaccinés: 67% • Absence de problème de réponse faible liée au sérogroupe C • Effets indésirables rares • un effet indésirable pour 2875 doses distribuées • une réaction allergique pour 500 000 doses

  27. Switch ou Remplacement ?

  28. 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

  29. Switch Diapositive fournie par JM Alonso, Institut Pasteur de Paris Antibodies (local pressure giving a selective advantage) C B 2a 2a P 1-2 ,5 P 1-2 ,5 Recombinaison des gènes codant pour la capsule

  30. La campagne vaccinale a eu un impact majeur sur la • répartition des sérogroupes • Mais le nombre de souches B ST-11 n’a pas progressé Source : PHLS

  31. Le sérogroupe B: un nouveau défi

  32. Worldwide distribution of Neisseria meningitidis serogroups in the early 2000’s SG, serogroup; NG, non groupable Refs 11-12, 14-16, 18-19, 23, 26-28, 31-32

  33. Données EU-IBIS sur l’incidence du sérogroupe B en fonction de l’âge en Europe

  34. Pourquoi le sérogroupe B est différent • Le polyoside B est peu immunogène, même lorsqu’il est couplé à une protéine porteuse • Il existe une homologie structurale entre le polysaccharide B et l’acide sialique présent dans les tissus fœtaux et adultes • Risque de tolérance immunitaire • Risque de phénomènes autoimmuns • D’autres approches sont possibles et doivent être développées

  35. 1-2 Diversité antigénique de N. meningitidis Pili Anticorps Capsule: 13 sérogroupes PorB: sérotypes PorA: séro-soustypes TbpA TbpB Lipopolysaccharide: immunotypes B:15:P1.7,16:L3,7,9

  36. Vaccins utilisant l’antigène capsulaire • Utilisé conjugué à: • Anatoxine tétanique : problème de tolérance • rPorB OMP : essais cliniques en cours • Vaccins utilisant le LPS • 12 différents immunotypes mais régions conservées • Le LPS est immunogène • Toxicité importante • Détoxication obligatoire

  37. Les vaccins préparés à partir des protéines de membrane externe

  38. 1 ST, Sequence type complex 2 ET, electrophoretic type complex Adapted from Caugant DA. APMIS 1998;106:505-25

  39. Action de détergents sur la cellule bactérienne • Obtention de vésicules (OMV) contenant PorA, PorB et LPS • Finlay Institute Vaccine : OMV B:4:P1.15 • NIPH Vaccine : OMV B:15:P1.7,16 • Ces vaccins ont été testés au cours d’essais d’efficacité clinique depuis les années 80s

  40. Résumé des essais cliniques publiés Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

  41. Protection et spécificité • Bactericidal antibody titers of sera from volunteers immunized with 3 doses of the NIPH OMV vaccine(P1.7,16) Extracted from Jodar et al, THE LANCET, vol 359, April 27, 2002

  42. …. En résumé, • Les vaccins OMV sont bien tolérés • Ils protègent les enfants de plus de 4 ans, avec un taux d’efficacité acceptable • Ils sont, en particulier chez l’enfant, spécifiques de séro-soustype • Ils peuvent donc répondre à un besoin de santé publique local (souche épidémique stable) • Ils ne représentent pas une approche « universelle B »

  43. Meningococcal disease isolate serogroup and dominant subtype, New Zealand, 1999 - 2003 Source: Martin D, McDowell R. The Epidemiology of Meningococcal Disease in New Zealand in 2003. Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research Limited (ESR). Wellington: Ministry of Health. July 2004.

  44. Autres antigènes utilisés dans les approches protéiques • Transferrin-binding protein complex (TbpA-TbpB) induit la production d’anticorps bactéricide dans les modèles animaux Danve et al, 1993, Vaccine 11, 1214-1220 • TbpB représente la partie importante du complexe Lissolo et al, 1995, Infect Immun 63, 884-890 • La protéine TbpB recombinante (rTbpB) induit la production à haut niveau d’anticorps chez la souris Rokbi et al, 1995, FEMS Microbiol Lett 321, 277-283

  45. Essai clinique phase I avec Tbp conduit en 1997 • le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulte • présence d’anticorps bactéricides chez 2/11 sujets • Un autre essai clinique en 2000 avec une autre souche bactérienne • le vaccin est bien toléré et immunogène chez l’adulte • Cependant, dans cet essai des anticorps bactéricides étaient très rarement obtenus • NspA : une autre protéine – pas de publication à ce jour

  46. L’approche génomique Computational Selection of ORFs Molecular biology Cloning, Expression Patent Filing Screen Animal models Immunization Challenge…. Biochemistry Culture, Purification Genome sequence 2158 0RFs

  47. Références • Pizza M. et al, Science 2000, 287: 1816-20 • Poolman and Berthet, Vaccine, 2002, 20 : S24-S26 • Différentes stratégies d’utilisation • Approche sous-unitaire • Antigène sur-exprimé chez une souche de N. meningitidis + préparation d’OMV

  48. Conclusion • Vaccins polysacchariques vs. vaccins conjugués • Efficacité chez l’enfant • Durée de protection • Portage/Transmission • Réduction d’incidence chez les non-vaccinés • Vaccin B • Approche classique • Approche protéique • LPS • Approche génomique • Diversité génétique et pression vaccinale

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