HUNTINGTONOVA BOLEZEN in DRUGE HOREE

1. HUNTINGTONOVA BOLEZEN in DRUGE HOREE Vid Zgonc, Senta Frol, Jan Kobal

2. horea (choreia, gr. ples) • nehoteni, hitri, odsekani, neredni, brezciljni gibi, ki se stalno spreminjajo • najizrazitejši na distalnih delih udov in na obrazu • stopnjujejo se pri hotenih gibih • več jih je, če je bolnik napet • atetoza: gibi počasnejši kot horea • horeoatetoza • balizem: • akuten/subakuten začetek, večja amplituda, proksimalne mišice • hemibalizem, mono-, para-, bi- balizem • lezija: subtalamično jedro (26%), druga jedra (53%), brez lezije (20%)

3. KLINIČNE ZNAČILNOSTI HOREE • blaga horea - motorični nemir • parakinezije - prehod horeatičnih zgibkov v hotene gibe • “motor impersistence”- motorična nevztrajnost • “darting tongue” • “milkmaid’s grip” • upočasnjen, prekinjajoč govor, preprosto vokaliziranje (godrnjanje, brundanje), motnje artikulacije in fonacije

4. D.D.

5. <5 % <5 % <5 % <5 % 40 % <5 % <5 % <5 % 6 % 14 % 10 % 10 %

6. HUNTINGTONOVA BOLEZEN • Lund-Huntington chorea • J. C. Lund:Chorea Sti Viti i Sætersdalen. Uddrag af Distriktslæge J. C. Lunds Medicinalberetning for 1860. Beretning om Sundhedstilstanden m.m. i Norge i 1860, pp. 137-138. This work was not translated into English until 1959. • G. Huntington:On Chorea. Medical and Surgical Reporter of Philadelphia, volume 26, no. 15, April 13, 1872, pp. 317-321. German translation by A. Steyerthal in Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1908, 44: 655.

7. HUNTINGTONOVA BOLEZEN • avtosomno-dominantna, visoko penetrantna, nevrodegenerativna, kronična, progresivna • prevalenca: 4-8/ 100.000 (120 bolnikov v Sloveniji) • starost: 30-50 let • prizadene tri sisteme: • gibanje • osebnost, razpoloženje, vedenje, čustva • kognicija • začne kot: • motnja gibanja (60 %) • psihiatrična simptomatika (15 %) • kombinacija obojega (25 %) • smrt: 10-20 let po nastanku težav

8. PATOGENEZA • mutacija gena za protein huntingtin na 4. kromosomu (l.1993) • nestabilne ponovitve CAG tripletov • poliglutaminska bolezen (polyQ) • nestabilna mutacija, anticipacija • več CAG-ov, prej zboliš (npr. >80, pred 10.letom) • mutirani huntingtin je bolj odporen na proteolitično razgradnjo • produkti neuspešne proteolize se kopičijo v citoplazmi in jedru, motijo celično funkcijo • nevrodegeneracija, izguba nevronov, glioza • regionalna selektivnost: kaudatus, putamen, korteks, subkortikalna belina • sprva prizadeta indirektna kortiko-striato-palido-talamo-kortikalna pot, ki povzroči inhibicijo talamo-kortikalne aktivnosti in hiperkinezo • kasneje prizadeta tudi direktna pot, hiperkineza preide v akinezo (parkinsonizem)

9. NORMALNO< 30 .... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG .... (CAG)< 30

10. PREMUTACIJA30-35 .... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG .. (CAG)30-35

11. MUTACIJA Z NEPOPOLNO PENETRANCO36-39 .... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG .... (CAG)36-39

12. POPOLNA PENETRANCA40 ali več .... CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG .... (CAG)40 ali več

13. ATROFIJA KAUDATUSA IN PUTAMNA

14. PAFI propad nevronov v putamnu in kaudatusu funkcionalna inaktivacija subtalamičnega jedra nezadostna inhibicija talamusa zvečana talamo-kortikalna aktivnost zvečana kortiko-bulbarna/spinalna aktivnost

15. ANTICIPACIJA OČETJE OTROCI

16. MOTNJA GIBANJA • zgodnja faza: nerodnost, dizartrija, bolniki ne opazijo težav • sčasoma: horeatični zgibki • pozna faza: distonija, parkinsonizem

17. MOTNJA GIBANJA – hoje • širokotirna hoja • posturalna nestabilnost • majanje v kolenih • klecanje • padci • nezmožnost hoje (hiperkinetična, akinetična)

18. MOTNJA GIBANJA – komunikacije, požiranja • zmanjšana verbalna fluentnost • progresivna dizartrija • mutizem • disfagija • aspiracija - pljučnica

19. MOTNJA GIBANJA – očesnih gibov • upočasnjena iniciacija sakad • upočasnjene sakade • hipometrija sakad • za sprožitev sakad potrebuje dražljaj (mežik ali obrat glave) • pareza konvergence • pozna faza: nezmožnost hotenih očesnih gibov

20. MOTNJA GIBANJA – atipični znaki (7%) • distonija, ataksija, parkinsonizem • Westphalova varianta • akinetično-distonična oblika • Juvenilna HD • < 21 letom, distonija, parkinsonizem, mioklonus, epi. napadi, podedovana od očeta, veliko št. CAG tripletov

21. NEVROPSIHIATRIČNE MOTNJE(98 %) • osebnostne spremembe: razdražljivost, apatičnost, togo razmišljanje • razpoloženjske motnje (38%) - depresija, manija • psihoza • samomorilne težnje(samomor vzrok za smrt v 7,5 %) • demenca

22. KOGNICIJA • zgodnji znak: diseksekutivni sindrom • (frontostriatalna degeneracija): težave organizacije, načrtovanja, prioritet, predvidevanja, učenja na napakah, reševanja problemov, kontrole impulzov, težko ločijo signal od šuma, KPSS je še b.p., verbalna disfluentnost • pozna faza: demenca

23. DIAGNOSTIKA HD • genetsko testiranje: PCR – določitev št. CAG tripletov • pri simptomatskih • pri asimptomatskih ??? • bolnik s tipično klinično sliko in pozitivno družinsko anamnezo HD • postavimo dg. klinično, brez genetskega testa • bolnik s tipično kl. sliko in negativno druž. anamnezo • 25 % pozitiven genetski test • prenatalno testiranje IVF embrijev • lab. preiskave • slikovne preiskave: CT, MRI (korelacija s klinično sliko je slaba), SPECT, PET

24. TERAPIJA • simptomatska • FTH, DT, logoped • koencim Q10, remacemid ? • nevroprotektivni agensi ? • kreatin • minociklin • etil eikozapentenoat • krg. (striatalni xenografti, alografti)

25. Benigna družinska horea • genetsko heterogena • prva dekada življenja • neprogresivna • majhen kognitiven upad in spremembe obnašanja • motnje gibanja omilijo preko adolescence

26. Senilna horea • starost • nenaden razvoj • žvečenje, gibi z jezikom, gibi z ustnicami • prevečkrat dg

27. Huntington’s disease-like ilnesses (HDL) • 1 % klinično tipičnih HB je brez mutacije • HDL-1: dominantno dedovanje, gen za prionski protein na K 20 • HDL-2: gen za junktofilin na K 16 • HDL-3: recesivno dedovanje, K 4 • HDL-4: dominantno dedovanje • genetski testi niso dostopni

28. Dentatorubral-pallidoluysian atrophy (Haw River syndrome)- DRPLA • AD (mutacija K12) • simptomi: horea, ataksija, mioklonus, krči, distonija, parkinsonizem, psihoza, demenca • tretja dekada življenja • progresija bolezni

29. NEVROAKANTOCITOZA • AR, K 9 (CHAC gen) • četrta dekada življenja • oralna horea, distonija • vedenjske spremembe • subkortikalna demenca • miopatija, aksonska nevropatija

30. McLeod sindrom • X- vezano recesivno, XK gen (Kell) • šesta dekada življenja • počasi progresivna • aksonska nevropatija, miopatija • horea okončin, oralna horea

31. Fahrova bolezen • bilateralna kalcifikacija • dedna / sporadična • horea, parkinsonizem, tremor, distonija • kognitivni upad, psihiatrična obolenja

32. Wilsonova bolezen • recesivno • baker • tremor, distonija, (horea)

33. PRIDOBLJENE STRUKTURNE LEZIJE • globoke lezije • distalna horea / proksimalni balizem

34. Vaskularne spremembe • hemibalizem/ hemihorea • starejši • th – simptomatska, prim., sek. preventiva

35. Sydenhamova horea • revmatska vročica (STR) • nenaden razvoj horee (generalizirana), preneha po 6 mesecih • utrujenost, razdražljivost • later-life horea

36. Paraneoplazije • mikrocelularni ca. pljuč, • NHL • primarni možganski limfom • ledvični ca.

37. SISTEMSKE METABOLNE MOTNJE IN TOKSINI • aketotična hiperglikemija • hemihorea / hemibalizem • starejši

38. Video 1

39. Video 2

40. Video 3

41. Video 4

42. Video 5

43. Video x

44. Video y

45. Video z