Antidiabetici orali

1. Antidiabetici orali Uso razionale di vecchi e nuovi farmaci Dott. Giovanna calzolari Marzo 2012

2. Algoritmo prescrittivo

3. Per prescrivere occorre tener conto dei seguenti elementi fisiopatologici L’iperglicemia è causata da : • a) resistenza periferica all’insulina (determinata geneticamente e potenziata dall’obesità viscerale) • b) difettoso utilizzo tissutale del glucosio • c) deficit della produzione di insulina • d) aumentata produzione epatica di glucosio

4. Aderenza del soggetto alla terapia (compliance) • Livello di coincidenza tra il comportamento (stile di vita + assunzione farmaci) e le indicazioni mediche date. • Si misura con metodi autoriferiti (diari alimentari, autocontrollo ecc..), prescrizioni ritirate, conta dei farmaci assunti. • Viene influenzata dal livello di coinvolgimento nella gestione della patologia, dalle condizioni psicologiche e dalla complessità della terapia.

5. “inerzia” terapeutica • Pur nella consapevolezza del non raggiungimenti degli obbiettivi prefissati non si adottano interventi atti a risolvere il problema. • Cause: • Sovrastima della reale efficacia della cura • Motivazioni banali (il soggetto non “segue”, non è così grave ecc..) • Carenza organizzativa e culturale

6. Metodi possibili • Non dilazionare nel tempo il passaggio a terapia insulinica (eventualmente si può sempre tornare indietro) • Condividere con il soggetto la strategia terapeutica • Porsi un obbiettivo a medio-breve termine per eventualmente modificare di nuovo la terapia

7. Terapia non farmacologica Modifica dello stile di vita : • Corretta alimentazione (pasti piccoli, frequenti, un farinaceo a pasto, niente zuccheri semplici, poco alcol ed a bassa gradazione) • Attività fisica moderata e costante (40’ minuti di marcia od un’ora di bicicletta al giorno) • Non fumare

8. sulfoniluree Usare sempre sulfoniluree di 2^ generazione • Glibenclamide/gliburide • Glimeperide • Gliclazide • Glipizide Oppure • Derivati ac.benzoico  repaglinide

9. Se è nota la presenza di cardiopatia ischemica • Si possono usare solo : • A) glimeperide • B) Repaglinide • C) Gliclazide (basse dosi) Agiscono in maniera minore sulla chiusura dei canali di potassio a livello dei cardiomiociti

10. Meccanismo di azione • Stimolano la secrezione di insulina da parte delle betacellule pancreatiche • È necessario che vi sia la capacità di rispondere alla stimolazione • Dopo molti anni di uso di tali farmaci il pancreas può andare incontro al “fallimento secondario” deficit di produzione • Attenzione alla funzione renale (creat.> 2  NO)

11. indicazione • Diabetico tipo 2 non in sovrappeso • Prevalenza della insulinodeficienza sulla insulinoresistenza • Valutare sempre il contesto clinico del soggetto (anziano, politerapia, insufficienza renale, presenza di complicanze vascolari ecc…) per decidere il farmaco • Ricordarsi delle interazioni tra farmaci

12. Rischio di fallimento secondario • Nei soggetti con BMI <25 soprattutto nei primi due anni di terapia • Uso di sulfoniluree dalla diagnosi • Momento della diagnosi del diabete (se già instaurato da anni è più alto) • Sesso femminile, • Ex fumatori • Età < 50 anni

13. biguanide metformina • Inibisce la glucogenesi epatica • Aumenta la sensibilità insulinica a livello del muscolo • Riduce trigliceridi e LDL con lieve aumento di HDL • Assenza di rischio ipoglicemico

14. Indicazioni/ controindicazioni • Diabetico tipo 2 obeso o in sovrappeso in particolare nei soggetti con sindrome metabolica • Iniziare da basse dosi a salire (250 mg  3 gr) fin alla dose efficace. • Controindicata nella insufficienza renale anche lieve (creat. = > 2.0), nella acidosi metabolica acuta o cronica, nella insufficienza respiratoria

15. Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone • Farmaci insulinosensibilizzanti (azione mediante legame a recettori PPAR gamma) nel muscolo, nel fegato e nel tessuto adiposo (riducono grasso viscerale ed incrementano quello sottocutaneo riducendo gli acidi grassi liberi). • Azione antiinfiammatoria, antiateromasica, antiproliferativa. • Preservano la funzione betacellulare

16. Tiazolidinedioni  glitazonici pioglitazone • Farmaci con scarsa azione ipoglicemizzante in acuto • Ritenzione idrica • Costo elevato • Indicati in associazione alla metformina • Probabilmente il loro vero ruolo è nella prevenzione della comparsa di diabete mellito (passaggio dalle fasi prediabete  diabete)

17. acarbosio • Azione a livello dell’intestino prossimale • Riduce mediante blocco dell’alfa-glucosidasi, la digestione dei poisaccaridi • Riduce prevalentemente l’iperglicemia post-prandiale • Frequenti effetti collaterali gastrointestinali Indicazione •  da soli per la modesta iperglicemia post-prandiale •  in associazione con gli altri (attenzione con metformina per ulteriore rischio effetti collaterali gastrointestinali) per casi più complessi.

18. le incretine • Exenatide / liraglutide agonista del peptide 1 glucagono-simile (GLP-1) • Pramlintide  agonista dell’amilina Entrambi devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia orale Riducono l’iperglicemia post-prandiale Sopprimono la secrezione di glucagone Rallentano la motilità gastrointestinale Riducono moderatamente il peso corporeo Nessun rischio di ipoglicemia, frequente nausea e diarrea

19. le incretine • La secrezione insulinica post-prandiale è determinata per il 60% da ormoni gastrointestinali (soprattutto GIP e GLP-1) • GIP (polipeptide inibitorio gastrico) è secreto da cellule K duodenali in risposta ad ingestione di glucosio e grassi • GLP-1 (peptide glucagono simile-1) è secreto da cellule L dell’ileo e colon in risposta ad ingestione pasto misto o glucosio

20. GLP-1 • Potenzia la secrezione insulinica glucosio-dipendente da parte della Beta cellula pancreatica legandosi a recettore di membrana • Inibisce la secrezione di glucagone • Migliora i “ sensori” per il glucosio • Inibisce la secrezione acida e lo svuotamento dello stomaco indotti dal pasto • Induce sazietà anche per azione centrale

21. GLP-1 • In modelli sperimentali oltre gli effetti stimolatori a lungo termine favorisce un aumento della massa Beta-cellulare: • Per aumento proliferazione • Inibizione della apoptosi • Formazione di nuove betacellule la terapia con analoghi GLP-1 deve essere eseguita per via im

22. Inibitori della dipeptidil-peptidasi-4 • Possibilità di intervenire sul catabolismo del GLP-1 per ritardarne la degradazione • Sostanze  sitagliptina, vidagliptina e saxagliptina

23. Meccanismod’azionediSaxagliptin Glucosio dipendente Insulina (GLP-1 eGIP) • Captazione di glucosio • nei tessuti periferici Assunzione di cibo Pancreas Rilascio di Incretine attive GLP-1 e GIP β cellule α cellule Tratto GI • glicemia a digiuno e post-prandiale Glucosio- dipendente X Enzima DPP-4 Saxagliptin (Inibitore del DPP-4) produzione epatica di glucosio Glucagone (GLP-1) GLP-1 inattivo GIP inattivo • Gli ormoni incretine GLP-1 e GIP sono rilasciati dall’intestino durante il giorno e i loro livelli aumentano in risposta ai pasti. 30

24. Evidenze su Inibitori della DPP-4 • Effetto trofico sulla beta cellula • Stimolano solo in presenza di ipeglicemia • Inibiscono la secrezione post-prandiale di glucagone (responsabile di ipeglicemia) • Migliorano il controllo metabolico senza aumentare il peso corporeo • Effetto positivo sui lipidi • Possono essere assunti per via orale con monosomministrazione

25. La terapia del Diabete Mellito

26. Conclusioni incretine • Le incretine influenzano positivamente l’omeostasi del glucosio contribuendo a regolare fisiologicamente: • la secrezione di insulina dalle β cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente • la secrezione di glucagone dalle a cellule attraverso un meccanismo glucosio-dipendente • Purtroppo il limite attuale è un costo elevato e una prescrizione solamente specialistica con “paletti” rigidi e per soggetti che forse “non ne hanno più bisogno” 53

27. Conclusioni • Insulino-resistenza, disfunzione β-cellulare ed una elevata produzione epatica di glucosio rappresentano i 3 difetti fisiopatologici alla base del diabete mellito di tipo 2 • Per portare i soggetti all’obbiettivo terapeutico potrebbe essere necessario trattare tutti e 3 i difetti di base e l’ iperglicemia sia a digiuno che post-prandiale 53

28. Algoritmo prescrittivo

29. Antidiabetici orali Grazie per l’attenzione Dr R.Andreini