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Hormones et thrombose veineuse

Hormones et thrombose veineuse. Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris. Facteurs de risque de thrombose veineuse. ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10

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Hormones et thrombose veineuse

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Presentation Transcript

  1. Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris

  2. Facteurs de risque de thrombose veineuse • ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 • Traumatisme 13 • Chirurgie 6 à 22 • Grossesse 10 • Cancer 6 • Voyage 2 à 4 • Obésité 2 à 4 • Contraception estro-progestative 3 à 7 • Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3 • Groupe sanguin non-O 2 • Thrombophilies 2 à 50

  3. Contraception hormonale • CO estro-progestative (orale, classique) • Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg • Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre • Contraception progestative • Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur • Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif • Contraceptions combinées plus récentes • Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal • Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale

  4. Traitement hormonal de la ménopause (THM) • Estrogène + progestatif • Estrogène • Estrogènes conjugués équins : voie orale • Estradiol : voie orale voie extra-digestive (patch, gel) • Progestatif • Progestérone naturelle ou autre • Estrogène seul en cas d’hystérectomie

  5. Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses • Principales anomalies • Acquise : anticoagulant circulant type APL • Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1982 • Résistance à la PC activée 1993 mutation FV Leiden 1994 • Facteur II G20210A (FII augmenté) 1996 • Autres anomalies • Hyperhomocystéinémie • Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….

  6. Justine, née en 1986 • Etudiante, sans surpoids, ne fume pas. • Pas d’antécédent médical ni chirurgical. • Avait une contraception par Nuvaring • A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche • Dans la nuit : douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine. • Lendemain : augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance.  URGENCES

  7. Justine, née en 1986 • Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusqu’à la bifurcation iliaque. • Angioscanner : EP bilatérale proximale avec thrombi de l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à l’exception du lobe supérieur droit.  Admise en réanimation

  8. Justinenée en 1986 • Traitement • Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse • Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour • Préviscan débuté le 3e jour • Compression élastique • Evolution • Douleur persistante MIG Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension • Disparition de la dyspnée

  9. La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune 0.5/1000/an Anderson et al, Arch Intern Med, 1991 Oger et al , Thromb Haemost 2000

  10. TVP âge ? 6 fréres et sœurs varices PC N TV non doc Pdt grossesse PC PC TVP à 14 ans Plâtre + surpoids

  11. Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 Résistance à la PCa avec FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

  12. Justine • Etiologie de TVP-EP • Déficit en PC diagnostiqué dans le cadre d’une étude familiale en 2002 sœur : TVP à 14 ans après pose d’un plâtre pour entorse + surpoids • Contraception Microval (PG) pendant un an en 2002 Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005 • La veille : immobilisation (plusieurs séances cinéma)

  13. Contraception estro-progestative (EP)

  14. Contraception estro-progestative (EP)

  15. ION Odlind et al, 2002 CPA+35 EE Drosp+30 EE 3rd G+30 EE Diapositive 17 Vaginal ring 2nd G+30 EE

  16. Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009

  17. La contraception estroprogestative • Est associée à une augmentation du risque veineux. Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 ) • Le risque varie avec : • la dose d’éthinyl-estradiol (EE) • le type de progestatif associé à l’EE PG 2e G  3e G  acét. Cyprotérone (ou drospirénone)) • Le risque est plus élevé la 1ère année • Le risque existe avec toutes les contraceptions à base d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal

  18. La contraception progestative • Existe en comprimés, implant, stérilet • Elle n’est pas associée à une augmentation du risque, même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)

  19. Facteurs de risque chez Justine • ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 • Traumatisme 13 • Chirurgie 6 à 22 • Grossesse 10 • Cancer 6 • Voyage 2 à 4 • Obésité 2 à 4 • Contraception estro-progestative (anneau) 4 à 5 • Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3 • Groupe sanguin non-O 2 • Thrombophilie : déficit en PC 15 • Immobilisation (cinéma ++)

  20. CONCLUSION chez Justine • Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009). • Thrombophilie : • Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol (comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contre-indiquées. Progestatif seul possible. • Conseils : avion, voiture, immobilisations • Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception • En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique

  21. Katim, née en 1949 • Adressée pour recherche de thrombophilie. • 1m67, 70 kg, groupe sanguin B+ • Ne fume pas • Jamais de CO, 1 grossesse sans problème. • Pas d’antécédent chirurgical. • ATCD familiaux ?

  22. Katim • A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ? • A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID. • A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie). Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.

  23. Katim, sous AVK • INR 2.4 • TCA : 45 / témoin 35 sec • Pas d’anticoagulant circulant • Anticorps anticardiolipine < 10u • AT activité 85% • PC activité 35% • PS activité 2% antigène libre 13% • Mutation FV Leiden absente • Mutation G20210A du gène FII absente • Homocystéine 8 µM

  24. Katim, sous AVK • INR 2.4 • TCA : 49 / témoin 35 sec • Pas d’anticoagulant circulant • Anticorps anticardiolipine < 10u • AT activité 85% • PC activité 35% • PS activité 2% antigène libre 13% • Mutation FV Leiden absente • Mutation G20210A du gène FII absente • Homocystéine 8 µM

  25. Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT x 50 PC x 15 PS x 2 FV Leiden x 5 à 8 Prothrombine 20210A x 2 Hyperhomocystéinémie x 2 Rosendaal, 1999

  26. Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)* Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

  27. Facteurs de risque de Katim • ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 • Traumatisme 13 • Chirurgie 6 à 22 • Grossesse 10 • Cancer 6 • Voyage avion Asie > 8 h 2 à 4 • Obésité 2 à 4 • Contraception estro-progestative 3 à 7 • THM avec œstrogène voie orale 5 • Groupe sanguin non-O 2 • Thrombophilie Déficit en PS 2 à ?

  28. Katim • Avait un ATCD de TVP • Episode actuel aurait pu être évité : • Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention • THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué • Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement Délivrance d’un certificat médical Information pour prévention des récidives • Enquête familiale • Famille en Asie • Recherche d’un déficit en PS chez sa fille

  29. Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)* Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

  30. Risque de MTVE augmenté avec certains progestatifs associés à l’E2 Cas / témoins Odds ratio (95% CI)* Non utilisatrices 136/373 E seul 10/34 E + Progesterone naturelle 10/63 E + Progesterone derivés 6/25 E + Pregnanes 10/25 E + Norpregnanes26/31 0.9 0.4 0.7 1.1 3.2 * Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins 0 1 2 3 4 5

  31. Traitement hormonal substitutif (THM) • Le risque veineux dépend du type de THM • Avec l’estrogène par voie orale,risque augmenté : OR 4 à 5 • Surtout si antécédent de TVP(Hoibraaten,2000) siobésité(Canonico 2008) siFVL(Rosendaal, 2002, Herrington, 2002) si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008) • Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59)(Nelson, 2002) • Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation • même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005) • en particulier si leprogestatif est de la progestérone naturelle

  32. Autres traitements de la ménopause • Raloxifène (Evista) • Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre • Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation • Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008) • 9 études, 24523 femmes ménopausées • Augmentation du risque de TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09) EP : OR 1.91(1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)

  33. Autres traitements de la ménopause • Tibolone (Livial) • Pas de diminution des taux d’AT ou PS • Pas d’étude du risque de thrombose veineuse • Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales) arrêtée en raison d’une augmentation des AVC. • Ranelate de strontium (Protelos) • Doute sur risque veineux

  34. Recommandations de l’HAS en 2006 • THM contre-indiqué si accident thrombo- embolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants. • Evaluation attentive du rapport bénéfice- risque chez les femmes présentant des ATCD d’accident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu. • Estradiol en gel ou patch + PG naturelle : possible si FVL ou FII 20210A hétérozygote sans ATCD personnel

  35. Fille de Katim • Pas de recherche de déficit en PS • A 22ans, TVP iliaque + EP sous CO par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)

  36. Odlind, 2002

  37. Nathalie • Adressée pour avis traitement hormonal d’un cancer du sein. • 70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse • N’a pas eu de CO • 1 grossesse sans problème à 35 ans • ATCD chirurgicaux : • Hystérectomie conservatrice à 41 ans • Stripping de varices à 62 ans • ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans

  38. Nathalie • Cancer du sein à 69 ans • Chirurgie • Radiothérapie • Hormonothérapie : tamoxifène • 5 mois après : • TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée) • Diagnostic par échographie-Doppler • Traitement : arixtra puis Préviscan

  39. Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

  40. Risque veineux des différents cancers RR (IC 95%) Utérus 3,4 (2,97-3,87) Cerveau 2,37 (2.04-2.74) Pancréas 2,05 (1,87-2,4) Ovaire 2,16 (1,93-2,41) Estomac 1,49 (1,33-1,68) Poumon 1,13 (1,07-1,19) Prostate 0,98 (0,93-1,04) Sein 0,44 (0,40-0,48)

  41. Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

  42. Tamoxifène et risque de thrombose veineuseHernandez RK et al Cancer 2009 • Etude danoise • 16.289 femmes ayant un cancer du sein • Augmentation du risque de TVP-EP sous Tamoxifène : RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4) • Risque plus élevé : • les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0) • chez les femmes de plus de 50 ans : Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7

  43. Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. • Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)

  44. Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineuxBonneterre et al. 2000 Anastrozole Tamoxifène n=340 n=328 Temps de progression (mois) 8.2 8.3 Bénéfice clinique (%) 56.2 55.5 Evénéments TE (%) 4.8 7.3 Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.

  45. Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. • Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex) • Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.

  46. Nathalie, sous AVK • INR 2.0 • TCA : 36 / témoin 34 sec • Pas d’anticoagulant circulant • Anticorps anticardiolipine < 10u • AT activité 111 % • PC activité 48 % • PS activité 43 % • Résistance à la PC activée 1.72 • Mutation FV Leiden Hétérozygote • Mutation G20210A du gène FII absente

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