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Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C. Trattamento dell’epatite C. 100. PegIFN/ ribavirin (6-12 mos) [6,7]. 80. Interferon/ ribavirin (6-12 mos) [3,4]. 50-60. PegIFN monotherapy (6-12 mos) [5,6]. 60. SVR (%). Standard interferon (12-18 mos) [2,3]. 38-43. 40.

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Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

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Presentation Transcript

  1. Benefici e Limiti della terapia antivirale nell’Epatite C

  2. Trattamento dell’epatite C 100 PegIFN/ribavirin (6-12 mos)[6,7] 80 Interferon/ribavirin (6-12 mos)[3,4] 50-60 PegIFNmonotherapy (6-12 mos)[5,6] 60 SVR (%) Standardinterferon (12-18 mos)[2,3] 38-43 40 Standard interferon (6 mos)[1] 25-30 15-20 20 8-12 0 1995 1998 2001 1991 1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.

  3. Trattare o non trattare? Genotipo virus, Paziente (IL28B) Stadio istologico e rischio di cirrosi Durata dell’infezione Pianificazione della vita Età Supporto familiare Mentalità del paziente ALT Occupazione Manifestazioni extraepatiche Coinfezioni Comorbidità e controindicazioni

  4. Valutare le opzioni: Trattare o rinviare? Trattare Rinviare • Considera la terapia per ogni paziente • Soprattutto per naives e relapsers • Urgentemente se può migliorare la condizione futura del paziente • Pazienti motivati • Difficile aderenza • Già difficile la tollarerabilità con terapia di combinazione • Fattore prognostico negativo (null e malattia avanzata) • Pazienti non motivati • Trattamento non urgente • Complicate interazioni farmacologiche

  5. Come i nuovi farmaci miglioreranno la cura del paziente?

  6. SVR con BOC o TVR nei pazienti Naïve Genotipo 1 100 80 63-75 60 SVR (%) 38-44 40 20 0 PegIFN/RBV BOC or TVR + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

  7. Fattori predittivi di SVR ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV nei naïve GT 1 100 79 78 78 74 75 71 62 50 SVR (%) 25 n/N = 118/149 152/213 64/82 207/281 226/ 290 45/73 0 1b 1a Genotipo < 800 ≥ 800 HCV RNA (UI/mL) F0-2 F3-F4 Fibrosi Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

  8. SVR con BOC o TVR nei pazienti non responders GT1 100 PegIFN + RBV 69-83 BOC or TVR + PegIFN + RBV 80 40-59 60 SVR (%) 40 29-38 24-29 20 7-15 5 0 NullResponders Relapsers Partial Responders Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

  9. Quali le nuove sfide si presenteranno con Boceprevir e Telaprevir?

  10. Definire correttamente il precedente profilo di risposta del paziente • Sfida in ambulatorio • Mancanza di una documentazione dettagliata • Mancanza di definizioni standardizzate di risposta • Mancata valutazione del paziente in momenti chiave nel corso della precedente terapia • Potenziali buchi nella memoria del paziente • Differenziare la previous partial response vs null response • Difficoltà nel definire l’esatto declino logaritmico dei livelli di HCV RNA nei momenti chiave della terapia

  11. Aderenza • Triplice terapia presenta delle sfide con gli impegni del paziente • La dose ogni 8 ore • Numero di compresse • Esigenze alimentari • I dati con pegIFN/RBV dimostrano che l’aderenza diminuisce nel tempo • L’aggiunta degli IP può peggiorare questo trend 5. Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

  12. L’interazione fra farmaci: una nuova sfida* *glistudiattualisonoincompleti 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

  13. Come valutare l’interazione fra farmaci

  14. Resistenza agli inibitori delle proteasi • La resistenza può svilupparsi rapidamente • È ESSENZIALE che il paziente assuma pegIFN/RBV con gli inibitori delle proteasi • MAI ridurre la dose degli inibitori delle proteasi • STOPPARE sempre l’inibitore delle proteasi se HCV RNA inizia ad aumentare

  15. Mutazioni emergenti in corso di terapia con DAA • Dati derivanti da pazienti con fallimento terapeutico durante i trials con boceprevir or telaprevir • Mutazioni diversificate fra genotipo 1a e 1b • Resistenze più comuni nei “null responders” e nel GT 1a 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

  16. Non detectabilità delle mutazioni nei pazienti che interrompono la triplice Telaprevir[2] Boceprevir*[1] V36MT548R155KAny mutation Genotipo 1a HCV Genotipo 1b HCV 100 100 98 100 94 87 80 80 66 60 60 Cumulative Rate of Wild-Type Variant (%) 60 Pts With Wild-Type Virus (%) 46 40 40 32 22 20 16 20 0 0 0 6 12 18 24 0 3 6 12 16 Mesi dopo la fine della terapia Mesi dopo la fine della terapia 1. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016. 2. Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8.

  17. Boceprevir: eventi avversi • Si verificano più frequentemente con Boceprevi rispetto alla combinazione pegIFN/RBV • Anemia, neutropenia e disgeusia Boceprevir [package insert]. May 2011.

  18. Telaprevir: eventi avversi • Si verificano più frequentemente con telaprevir rispetto alla combinazione pegIFN/RBV • Rash, anemia e sinomi anorettali Telaprevir [package insert]. May 2011.

  19. Quali pazienti hanno maggiore necessità di ulteriori miglioramenti delle cure disponibili?

  20. SVR con Telaprevir e Boceprevir in base al tipo di paziente da trattare 100 75-83[1,2] 80 68-75[3,4] 53-62[3-4] 60 52-59[1,2] SVR (%) 29-38[1,6] 40 20 14[5]* 0 Relapser Naive White/ Nonblack Naive Black Partial Responder Null Responder Cirrhotic Null Responder *Pooled TVR arms of REALIZE trial. 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.

  21. Altri pazienti che necessitano di miglioramento delle cure • Controindicazioni o scara tollerabilità a pegIFN o RBV • Sicurezza ed efficacia di boceprevir e telaprevir non ancora certa in alcune categorie di pazienti • Trapiantati • Cirrotici • Coinfetti HBV e/o HIV • Pazienti pediatrici • Non utilizzare i nuovi farmaci nella cirrosi scompensata • Nonostante pegIFN/RBV siano efficaci nei genotipi 2/3, sono desiderabili migliori opzioni terapeutiche, magari senza l’utilizzo di IFN Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.

  22. Problemi con l’uso degli Inibitori delle proteasi nella pratica clinica • Incremento eventi avversi • TVR: anemia, rash • BOC: anemia, disgeusia • Complessità del regime terapeutico • Numero di compresse • Aderenza • Resistenze

  23. Benefici della Response-Guided Therapy • Riduce l’esposizione non necessaria ai farmaci • Abbreviando la terapia nei pazienti con alta probabilità di SVR • Stoppando precocemente la terapia nei pazienti non responsivi • Permette di identificare i pazienti che non necessitano degli inibitori delle proteasi • Considerata l’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV

  24. Response-Guided Therapy con PegIFN/RBV nei Genotipi 1 • Permettel’identificazionedeipazientichepossonoabbreviare la terapia da 48 a 24 settimane • Cosa dire della response-guided therapy con inibitoridelleproteasi?

  25. RVR: guida precoce per il successo terapeutico • I pazienti con RVR hannoun’altaprobabilità di SVR • Questo vale per pegIFN/RBV con o senzainibitoredelleproteasi Ma • Con inibitoredelleproteasi, moltipiùpazientiraggiungono la RVR • Essavienevalutatadopo 4 settimane di tripliceterapia

  26. Necessità di futuri trattamenti semplificati e di breve durata Boceprevir/telaprevir • 24/28 wks min, 48 wks max • Duratavariabile: • Valutazioniulteriori di HCV-RNA Nuoveopzioni in sperimentazione IP BID in IL28B CC Nuove terapie Boceprevir Telaprevir 0 24 28 36 48 0 4 12 24 48 4 12

  27. L’attuale Standard-of-Care è complesso • La triplice terapia è complessa: • BOC TID: 12 cpr/die • TVR TID: 6 cpr/die • RBV BID: 4-6 cpr/die • PegIFN: 1 fiala/settimana • Aumentato rischio di scarsa aderenza e potenziale rischio di resistenza • Aderenza a pegIFN/RBV si riduce con il tempo Treatment Wk 100 97 95 95 100 0-12 89 86 84 13-24 76 80 25-36 37-48 60 Mean Adherence (%) 40 20 0 PegIFN Ribavirin (N = 5706) Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.

  28. I farmaci futuri: minore numero di somministrazioni *With RTV boosting.

  29. Poche eventi avversi (dati preliminari) Studies displayed include those with data through at least 12 wks and with discontinuation rates lower than BOC/TVR. 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. 3. Gaultier, et al. APASL 2011. 4. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 1220. 5. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4. 6. Bronowicki JP, et al. EASL 2011. Abstract 1195. 7. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 8. Pol S, et al. EASL 2010. Abstract 1189. 9. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32. 10. Pockros P, et al. EASL 2011. Abstract 1359. 11. Nelson D, et al. EASL 2011. Abstract 1372. 12. Lawitz E, et al. AASLD 2010. Abstract 31. 13. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5. 14. Lawitz E, et al. AASLD 2011. Abstract LB-13.

  30. Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti GT 1 • PegIFN/RBV • Response-guided therapy può essere usata per abbreviare la terapia (pochi i pazienti eleggibili) • Con la triplice terapia • Lead-in può identificare i pazienti che non necessitano di triplice terapia avendo un’alta probabilità di SVR con pegIFN/RBV da soli • Response-guided therapy utilizzata per identificare i pazienti che possono abbreviare la terapia da 48 a 24/28 settimane • Più numerosi i pazienti eleggibili • Può motivare i pazienti a proseguire la terapia • Determinante rispettare le futility rules e interrompere la terapia in assenza di risposta

  31. Sommario: Response-Guided Therapy con Telaprevir nei pazienti GT1 • Per naive e relapsers • Valutazione di HCV RNA alla 4 settimana di trattamento • Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA alla 4 settimana • Stop se HCV RNA > 1000 IU/mL in 4 o12 settimana o detectabile alla 24 settimana di terapia • Partial e null responders • 12 settimane di telaprevir + pegIFN/RBV seguiti da ulteriori 36 settimane di pegIFN/RBV • Futility stopping rules sono le stesse • Null responders, potenziale utilità di informazioni derivanti da 4 settimane di lead-in con pegIFN/RBV • Pazienti con declino ≥ 1 log di HCV RNA hanno una risposta migliore

  32. Sommario: Response-Guided Therapy Boceprevir nei pazienti con GT1 • PegIFN/RBV x 4 settimane, poi aggiungere boceprevir sino ad un massimo di 44 settimane di triplice terapia • Valutare HCV RNA in 4 e 8 settimana • Response-guided therapy basata sulla valutazione di HCV RNA in 8 settimana di terapia • I naïve sono eleggibili a 28 settimane di terapia • Partial responders e relapsers sono eleggibili a 36 settimane • Stop se HCV RNA > 100 IU/mL in 12 settimana o detectabile alla 24 settimana • I pazienti con cirrosi compensata e i null responders devono ricevere pegIFN/RBV + BOC for 44 settimane

  33. Sommario: Response-Guided Therapy nei pazienti con genotipo 2/3 • Generalmentevieneraccomanadataunaterapia di 24 settimana • Unaterapiaabbreviata di16 settimanepuòessereconsiderata se si è RVR • SVR piùaltaneipazienti con viremiebasalipiùbasse

  34. Per il momento è tutto… ma la storia non finisce qui 2001 2011 Beyond PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent

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