SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU: HORMEZİS

1. SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU:HORMEZİS Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

2. ÖLÇÜYE ÖLÇÜ Yaşlılık, yoksulluk, acı ve tutuklulukla dolu olsa da doğa Usandırıcı ve nefret ettirici yaşam bir cennettir ölüm karşısında Shakespeare

3. Yaşayan sistemler • Yaşayan sistemler herhangi bir stres, meydan okuma ya da bozukluğa tepki verme ve uyumsağlama yetisine sahiptir • Homeodinamik yeti sayesinde sistemi tehdit eden duruma karşı tepki geliştirilir, hasar onarılır, yeni duruma uyum sağlanarak yaşam sürdürülür

4. Stresle karşılaşma • Tehdit ilk kez ortaya çıktığında organizma bir tepki vererek, eski dengesine kavuşur- Homeostazis • İkinci kez aynı tehditle karşılaştığında daha güçlü ve hızlı tepki verir-Allostazis • Şiddetli stres karşısında organizma direnç geliştirerek yaşam şansını ve süresini arttırmaya çalışır- Hormezis

5. Stres tepkilerinin hiyerarşisi • Pozisyon • Zihin • Nöral • Hormonal • Doku • Hücre • Mekanizma • Bilişsel savunmalar • Hipotalamus: Anksiyete • Hipofiz-Adrenal;vejetatif tepkiler • İmmunite-enflamasyon • Metabolik stres: insulin/glukagon • Hücresel stres tepkileri • Oksidatif tepkiler • Genotoksik tepkiler • Protein: ısı şok/stres tepkisi

6. Hücre metabolizması Hücre stres tepkileri aracılığı ile bütünlüğünü ve yaşamsallığını korumaya çalışır

7. Şaperon aracılı protein düzenlemeleri Şaperonlar yeni sentezlenmiş proteinlerin katlanmasına yardım ederler

8. Şaperonların yardımına rağmen proteinlerin %80’i yanlış katlanma gösterir

9. Yanlış katlanmış proteinlerin yıkımı • Lizozomal • (hücre dışı) • Sitosilik • (hücre içi) • Ubiquitin Proteosom yolu

10. Hücrenin strese tepkisi • Hücre bir stres etkeni ile karşılaştığında iskelet yapısı, sitoplazmik yapıları, hücre yüzeyi morfolojisi, hücresel redoks durumu, DNA sentezi, protein metabolizması ve protein stabilitesinde değişiklikler ortaya çıkar • Stresin oluşturduğu moleküler hasar, özellikle proteinlerin anormal katlanıp, birikmesine neden olur

11. Hormetik mekanizmalar • Yüksek ısı, kalori kısıtlaması, eksersiz, oksidatif ve ozmotik stres, ağır metaller, proteasominhihibitörleri, aminoasit analogları, etanol, glutatyondeplesyonu, kalsiyum iyonoforezi, metabolik zehirler hücresel stres tepkilerini başlatarak ısı şok proteinlerinin (HSP) transkripsiyon ve translasyonlarını sağlar

12. Stres Proteinleri/ Isı Şok Proteinleri (HSP) Isıdaki ani artış veya diğer tipteki stresler

13. HSP • Stres altında olmayan hücrelerde HSP proteinlerin katlanmasında, hücre içinde yerleşiminde, salınmasında, düzenlenmesinde ve yıkılmasında önemli işlev görür • Stres koşullarında protein katlanması bozulur, HSP proteinin yeniden katlanmasına yardım ederek hücreyi protein hasarından korur • Aksi takdirde biriken hasarlı proteinler hücreyi apopitoza götürür

14. Hücrede ısı şoku tepkileri Extracellular stress HSF1 DNA binding Transcription Activation & translocation Inactive HSF1 Translation Intracellular stress Substrate binding Denatured protein HSP Degradation Refolding Functional protein Degradation Proteasome Lysosome

15. Yaşlanma-Hormezis • Yaşlanma homeodinamik süreçlerde ilerleyici bir başarısızlığa bağlı olarak uyum yetisinde azalma ile karakterizedir • Eğer organizma ve hücre kısa süreli strese maruz kalırsa stresle indüklenen gen ifadesinde upregülasyon gerçekleşir, onarım mekanizmaları uyarılır • Bu da yaşlanma-karşıtı, yaşam uzatıcı hormetik etkiler oluşturur

16. Hormezis • Strese tepki orta şiddette ve kısa süreli olduğunda • Uyarılmışlık, canlılık ve güdülenme artışı • Metabolik enerji üretimi ve kullanımında artış • Şaperon uyarımı ile protein üretimi artışı • Serbest radikal birikimini azaltma • Yaşam süresini uzatma, yaşlanmayı geciktirme

17. Hormezis DNA onarımı İmmun yeterlilik Nörolojik etkinlik Nöromüsküler aktivite Bellek güçlenmesi Strese direnç/uyum

18. Hormetik etki Eksersiz Beslenme Çevresel stres Duygusal stres Sinclair2005

19. JNK, FOXO • c-jun N-terminal kinaz yolu (JNK) (stressactivated protein kinaz), tüm stres etkenlerine, özellikle oksidatif olanlara tolerans gelişmesine ve yaşam uzatıcı genlerin (FOXO) indüklenmesine neden olur

20. Sirtüinler (SIRT) • DNA hasarını onararak organizmanın yaşama şansını arttırırlar • Kalori kısıtlamasına tepki olarak gelişen hücre içi olaylarda etkilidirler

21. Strese FOXO ve SIRT1 tepkisi FOXO, strese tepkide SIRT1’e bağlanır GFP::FOXO ısı şokuna tepkide nükleusa doğru yer değiştirir FOXO, strese tepkide asetilleşir Brunet et al., 2004

22. Şaperon uyarıcılar • Aspirin • Glutamin • Çinko • HSP90 inhibitörleri: geldanamisin, 17-AAG • Proteasominhibisyonu • SiklopentenonProstaglandinler • Kalori kısıtlaması • Düşük frekanslı elektromanyetik alanlar • Bimoklomol, arimoklomol • Celastrol, Curcumin • Resveratrol

23. Morris, et al, Clinical Interventions in Aging 2008 (30) 2

24. Eksersiz • Eksersiz sırasında açığa çıkan ve potansiyel olarak zarar verici etkiye sahip olan serbest radikaller, asitler ve aldehitler hormetik etki gösterir

25. Özetle - Sağlıklı yaşlanma için • Yiyecekleri doğal halleriyle yemek • Yüksek fibrilli, az yağlı yiyecekleri tercih etmek • Kalori sınırlamasına gitmek • Bedeni kullanarak çalışmak • Uykuyu azaltmak