Stres, imunitný systém a kancerogenéza

1. Stres, imunitný systém a kancerogenéza RNDr. Lenka Friedmanová

2. Cieľ práce Cieľom mojej prednášky je podať súhrn súčasných poznatkov o interakcii STRESU, IMUNITNÉHO SYSTÉMU a FORMOVANIA NEOPLÁZIÍ. v prednáške sa venujem:  stresu (definícia, stresory, GAS)  interakcia medzi NS a IS  stres a kancerogenéza  ciele doktorandskej práce

3. Stres – definícia Cannon, 1935; Fight or flight reakcia Selye, 1936 – nešpecifická reakcia organizmu na všetky neobyčajné požiadavky, ktoré sú na neho kladené 3 stereotypne sa opakujúce zmeny: zväčšenie drene NOBL, involúcia týmusu a ulcerácia žalúdka Vigaš, 1985– stres je špecifická reakcia organizmu na podnety ohrozujúce jeho homeostázu Veselovský, 2005– stres je dlhotrvajúci konflikt organizmu a prostredia a súbor reakcií organizmu na okolité podmienky, ktoré podstatne prekračujú obvyklú normu Chrousos, 1992– stav, do ktorého sa organizmus dostane pod vplyvom stresora, ktorým môže byť skutočný alebo očakávaný faktor, ktorý je schopný ohroziť homeostázu organizmu

4. Stresová reakcia 3 štádiá (GAS, Selye): • Poplachová reakcia – aktivácia SAS a vyplavenie KA (zvýšenie TK, glykogenolýza, lipolýza) a aktivácia osi HHN a sekrécia GK (glukoneogenéza, degradácia proteínov) • Adaptácia – prolongovaná sekrécia kortizolu (proteín – katabolický, glukoneogenetický a lipolytický účinok). Zvýšenie rezistencie organizmu voči danému stresoru • Vyčerpanie – intenzívne pôsobenie stresora, resp. príliš dlhá doba účinku (ochorenia, smrť)

5. Stresory Kognitívne (vnímateľné zmyslami)  fyzikálne (poranenie, popálenie)  chemické (žieraviny, jedy, dusivé plyny)  psychosociálne (úmrtie blízkej osoby, strata zamestnania, strach, choroba ohrozujúca život)  iné: chirurgický výkon, krvácanie Nekognitívne (nevnímateľné zmyslami) aktivácia IS napr. pri infekcii (biologické faktory: vírusy, BB, plesne), poškodenie tkaniva ionizujúcim , autoimunitnými alebo inými imunopatologickými procesmi

6. Stres a imunitný systém Počas fylogenézy sa vyvinuli a v Hu organizme plne rozvinuli 3 základné informačné systémy: nervový systém (neurotransmitery, neuropeptidy, neurohormóny, neurocytokíny) endokrinný systém (hormóny) imunitný systém (antigény, Ag receptory na Ly, protilátky, imunocytokíny). Bolo dokázané, že lymfocyty sú schopné (okrem produkcie cytokínov) syntetizovať ACTH, GH, PRL. Tieto látky ovplyvňujú rôzne aspekty imunitnej reakcie: proliferácia B- a T-buniek maturácia a diferenciácia buniek IS produkcia cytokínov, chemoatraktantov cytotoxicita NK-buniek, atď

7. Spoločné vlastnosti neuroendokrinného a imunitného systému • Približne rovnaký počet buniek • Schopnosť rozpoznať vlastné od nevlastného • Prijímať, spracúvať a odovzdávať informačné signály, schopnosť si ich zapamätať (pamäťová funkcia), učiť sa z predchádzajúcich skúseností. Až objav, že Ly produkujú neuroendokrinné hormóny a peptidové neurotransmitery, však jednoznačne dokázal, že obidva systémy používajú pri výmene informácií rovnaký biochemický jazyk. To, že bunky IS (osobitne Ly), sú schopné produkovať hormóny, neuropeptidy a iné neurotransmitery, a na druhej strane to, že neuróny môžu sekretovať cytokíny, jasne poukazuje na obojstranné prepojenie obidvoch systémov.

10. Cytokíny Pôvodná def.: výkonné a regulačné molekuly im. odpovedí Dnes: zúčastňujú sa aj na iných fyziol. a patol. procesoch, vrátane viacerých aktivít PNS a CNS Pôvod v mozgu – endogénny a exogénny mikrogliové bunky bunky IS astrocyty neuróny endotelové bunky Zvýšená c cytokínov v mozgu = zvýšená telesná teplota, somnolencia, anorexia, letargia, ... Fyziol. c v mozgu = regul. účinky pri odpovediach na stres u zdravých jedincov, ...

12. Stres a kancerogenéza Rakovina – heterogénna skupina chorôb s rozmanitými etiológiami. Účasť IS je u rôznych typov rakoviny odlišná. Nádory vyvolané chemic. kancerogénmi sú menej ovplyv. psychologickými, behaviorálnymi a imunologickými faktormi, ako typy asociované s vírusmi (HPV,EBV,Hep B a C). Supresia bunkovej imunity je spojená s vyššou incidenciou urč. typov nádorov (napr. Kaposiho sarkóm a lymfómy u pac s AIDS). Množstvo experimentov, z ktorých vyplýva pozitívne pôsobenie chronického stresu na vznik a progresiu kancerogenézy. Chronický stres (depresia) – pokles v počte T-Ly, znížená funkcia (a aj počet) NK-buniek, redukovaná aktivita monocytov, zvýšená hladina kortizolu v plazme ( imunosupresia), negatívny vplyv na reparačný aparát buniek (nižšie hladiny metyltransferázy – opravný enzým DNA, indukovaný v reakcii na poškodenie karcinogénom) ,  8-OH-dG (pravdep. indukuje mutagenézu a karcinogenézu).

13. Ciele PhD práce Analýza vplyvu opakovane pôsobiaceho imobilizačného stresu na chemicky indukovanú mamárnu karcinogenézu (im. - 18 týždňov, 3x týždenne, 2 hod). ... kolegovia analyzujú vplyv akútne pôsobiaceho stresu na progresiu kancerogenézy Ochranný vplyv melatonínu (chemoprevantívna látka) Sledujeme incidenciu, latenciu, frekvenciu, objem nádorov + biochemické, hematologické a imunologické parametre LD – 12:12, konštantný svetelný režim (LL)

14. Skupiny zvierat: v každej skupine min 15 jedincov LD – 12:12 Intaktná (inj. FR) FR + imobilizácia NMU NMU + imobilizácia NMU + imobilizácia + melatonín LL (24 h svetlo) Intaktná (inj. FR) FR + imobilizácia NMU NMU + imobilizácia NMU + imobilizácia + melatonín Porovnanie skupín medzi jednotlivými experimentami. Predpoklad: stres zvyšuje množstvo a veľkosť nádorov, melatonín inhibuje rast nádorov (ochranný vplyv), podmienky LL zvyšujú incidenciu a frekvenciu nádorov.

15. Ďakujem Doc. RNDr. Edite Paulíkovej, CSc. Tab. 1 – 3 prevzaté Prof. Miroslav Ferenčík, CSc., Bratisl. Lek. Listy, 1998

16. Ďakujem za Vašu pozornosť.