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RGL. Raf. Nore-1. AF-6. Rin1. Mekk. PI3K. Uniones hendidura. ??. Akt. MAPK. BCR. JNK. PLD. EFECTOS BIOLOGICOS. Estímulo Externo: Hormonas Factores de crecimiento Citoquinas. Ras GTP. Encendido. Apagado. Ras GDP. Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B)

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Presentation Transcript

  1. RGL Raf Nore-1 AF-6 Rin1 Mekk PI3K Uniones hendidura ?? Akt MAPK BCR JNK PLD EFECTOS BIOLOGICOS

  2. Estímulo Externo: • Hormonas • Factores de crecimiento • Citoquinas Ras GTP Encendido Apagado Ras GDP Miembros: H-Ras, N-Ras y K-Ras (4A + 4B) Bajo peso molecular: ~21kDa (188-189 aa)

  3. GEF: Guanine nucleotide Exchange Factor GAP: GTPase Activating Protein

  4. Ras inactivo GDP PTK PTK SH3 SH3 PTK PTK SH3 P P SH3 Receptor EGF Sos homología CDC25 PPPVPPRR Grb2 SH2 Receptor EGF activo Ras activo GTP Cascada de kinasas EYINQ

  5. ESTRUCTURA DE RAS Y32DPTIEDSY40 Unión de Pi a y b  Unión de Pi g y Mg+  Unión de anillo de Guanina  Caja CAAX H-Ras Q H K L R K L N P P D E S G P G C M S C K C V L S N-Ras Q Y R M K K L NS S D D G T Q G C M G L P C V V M K-Ras 4A Q Y R L K K I S K E E K T P G C V K I K K C I I M K-Ras 4B R K H K E K M S K D G K K K K K K S K T K C V E M G10AAGGVGKSA18 D57TAGQEL63 E143TSA146 N116KCD119 Región hipervariable Unión a GTP Unión a efector Switch I (interacción con GAP) Switch II (interacción con GEF)

  6. Inhibidores de Farnesil Transferasa

  7. Posibles modos de atacar trasformación por Ras

  8. Cascada activada por Ras

  9. Factor crec. Stress, diferenciación, factor cr. Stress Raf-1, A-Raf MEKK 1-3 MEKK4 TAK1, ASK1, PAK B-Raf, Mos Tpl-2 DLK MLK3 MEK1 ? MKK5 MKK4, MKK7 MKK3, MKK6 MEK2 ERK1 ERK3 ERK5 JNK1,JNK2 p38a, p38b ERK2 ERK4 JNK3 p38g, p38d P90rskS6 kinasa, Sos MEF2C c-Jun, ATF2, Elk1, MAPKAP kinasa, ATF2 PL A2, EgFR, Elk-1 DC4, NFAT4 Elk1, Cop, Mx, Ets1, Sap1a, c-Myc, c-Jun MEF2C Tal, STATs Crecimiento, Crecimiento, dif., Produx citoquinas diferenciación sobreviv, apoptosis apoptosis

  10. P P Sustrato Sustrato Señal p.ej. EGF  Tirosin kinasa p.ej. Receptor de EGF  Proteína adaptadora p.ej. Grb/Sos  GTPasa pequeña p.ej. Ras  MAPKKK p.ej. Raf  MAPKK p.ej. MEK-1  MAPK p.ej. ERK P.ej. PDE4D3 MAPK MAPK P.ej. Elk-1

  11. Módulos de reconocimiento para MAPK presentes en diversas proteínas MEF2A: myocyte-specific-enhancer-binding factor 2A Rsk1: ribosomal S6 kinase

  12. Estructura de Dominios de Activación Transcripcional (TAD) regulados por MAPK DBD: DNA binding domain D/d: kinase docking domain MEF2A myocyte specific enhancer-binding factor 2A

  13. Fenotipos de ratones K.O. para MAPKK y MAPK MAPKK/MAPK Fenotipo Semejante a MEK1 Vascularización de placenta ERK2? defectuosa MKK4 Desarrollo de hígado defectuoso K.O. de c-Jun MKK7 Letalidad embrionaria causa ? MKK3 Producción defectuosa de IL-12 ERK1 Desarrollo de células T defectuoso MEK1 dn (selección positiva) JNK1 Diferenciación a Th2 defectuosa JNK2 Diferenciación a Th1 defectuosa JNK1 ó JNK2 Proliferación de células T y JNK1 dn transgénicos producción de IL-2 defectuosa JNK1 ó JNK2 Muerte inducida por activación JNK1 dn transgénicos defectuosa JNK1 & JNK2 Sobreproducción de IL-2 K.O. MKK7 JNK1 & JNK2 Cierre de tubo neural JNK3 Resistencia a muerte celular de K.I. c-JunA63/73 neuronal excitotóxicas p38a Defecto de placenta (células trofoblásticas) p38a Producción insuficiente de eritropoyetina

  14. Regiones para la localización nuclear de MAPKs

  15. Secuencias de Dominios de Docking de MAPK en Factores de Transcripción *c-Jun 33I L K Q S MT - L N L A D P V G S L *JunB 34L L K P S L A - V N L A D P Y R S L JNK *NFAT4 141L ER P S R D H L Y L P L E P S Y R ATFa 26 V H K H K H E - MT LK F G P A RT *Elk-1 312K G R K PR D -L E L P L S P S L L ERK/JNK *LIN-1 281G M K P N P - - L N L T A TS N F S ERK *TFII-I279S K R P K A - - N E LP Q P P V P E SAP-1 318R S K K P K G - LGLAP T - - L V IERK/p38 SAP-2 290K A K K P K G - L E IS A P P L L V L *MEF2C 250N - R K P D - - - - L R - - - - V L Ip38 *MEF2A 267N S R K P D - - - - L R - - - - V V I ATF-2 44VH K H K H E - M T L K F G P A R Np38/JNK Característica: Básico(L x L) (j j j)

  16. RAS - GAP

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