Syntéza a odbourávání hormonů

1. Syntéza a odbourávání hormonů František Duška

2. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

3. Příběh Libora • NO: 5-letý chlapec. Po chřipce, kterou prodělal už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“. • OA: P.hm. 2800 g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal. • Fyzikální nález: 110 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení

4. Příběh Libora • Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza • 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl) • ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200) • po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550) • Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy

7. Syntéza steroidních hormonů • C21: • progesteron: přímo z pregnenolonu • kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a 21 • aldosteron: z progesteronu, 11 a 21 hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd • C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH  testosteron • C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)

8. Regulace syntézy steroidních hormonů • Obecně 3 regulační kroky: • uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL • StAR protein = transportér cholesterolu přes vnitřní mitochondriální membránu • SCC = mitochondriální „side chain cleavage enzyme“ • Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin

9. Příběh Libora • Defekt 21 OH = snížená syntéza kortisolu a aldosteronu, zvýšená syntéza androgenů • Zvracení, slabost: nedostatek kortisolu (addisonismus), rozvrat vnitřního prostředí a hypotenze z nedostatku aldosteronu • Hyperpigmentace: ze zvýšení ACTH • Předčasná puberta: zvýšení androgenů Léčba: substituce hydrokortizon event. fludrokortizon.

10. Degradace steroidních hormonů • Steranové jádro nelze rozštěpit • V játrech: redukce všech ketoskupin na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem • Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg. • Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC

11. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

12. Oxid dusnatý • NO: syntetizován NO-synthasou

13. Oxid dusnatý • NO-synthasa (NOS) • v neuronech: NOS-I: transmise • v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií • v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do hla. svalu, aktivace sGC  cGMP vasodilatace • Klinický význam: • nitráty v léčbě anginy pectoris • refrakterní hypotenze provázející septický šok

14. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

15. Hormony štítné žlázy

16. Syntéza T3 a T4 I- T3, T4 Ve folik. bb: -syntéza Tg -transport I- -štěpení Tg -deiodace MIT a DIT ER štěpení Tg I- Thyreoglobulin V koloidu: -oxidace iodu -iodidace Tg I+ Iodidovaný Tg

17. Iodidace Tg

18. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

19. Syntéza katecholaminů • Substrát = Phe or Tyr • Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin (A), neurony (NA, DA) • Produkty syntézy: • adrenalin (hormon) • dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)

20. Syntéza katecholaminů

21. Odbourávání katecholaminu Inhibitory MAO = antidepresiva

22. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

23. Proteiny apeptidové hormony • Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy • Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy • Insulin aglukagon • Růstové faktory: IGF, CSF, EPO • Hormony GIT …a další

24. Obecné kroky syntézy • Exprese genu pro “pre-pro” protein • Transport do ER • Štěpení signální sekvence – vznikne „pro-peptid“ • Finální posttranslační modifikace v Golghiho aparátu a event. štěpení • proinsulin  insulin • proopiomelanokortin  MSH a ACTH

25. Syntéza inzulínu

26. Degradace peptidových hormonů • Lyzosomálnípo endocytóze komplexu hormon-receptor • Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení • Exkrece malých peptidů močí

27. Chemická povaha hormonů • Steroidy • Malé molekuly - NO • Deriváty aminokyselin • hormony štítné žlázy • katecholaminy • Proteiny a peptidy • Deriváty MK - eikosanoidy Receptor uvnitř buňky Receptor na membráně

28. Eikosanoidy • Deriváty arachidonové kyseliny(20C:5,8,11,14). • Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování • Mnoho funkcí: • imunita/zánět • hemostáza • regulace mikrocirkulace…

29. Eikosanoidy • Obecné kroky syntézy: • uvolnění arachidonátu z membránových peptidů (PLA2, po rozštěpení PIP2katalyzovaném PLC) • cyclooxygenasa (COX) prostaglandiny a tromboxany • lipooxygenase leucotrieny

30. Prostaglandiny COX 1-3 Arachidonát PGG2 Inhibitory COX: - ASA (Aspirin) - paracetamol

31. Thromboxany • Obsahují oxanový kruh • Syntetizovány z prostaglandinů • Role v hemostáze

32. Leukotrieny • Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu • HPETE: hydroperoxyeikosatetrenovákyselina • Konjugace s Cys či GSH • Klinické korelace: antileukotrieny v léčbě bronchiálního asthmatu

33. Závěrečné poznámky • Syntetické a degradační dráhy hormonů • jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních poruch (CAH, hypofunkční syndromy) • jejich znalost umožní interpretaci běžně stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina) • jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)