Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática

1. XV Workshop Internacional de Hepatites Virais de Pernambuco Recife, Junho de 2011 Avanços no Tratamento da Encefalopatia Hepática Mário Reis Álvares-da-Silva Professor Adjunto-Doutor de Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul Porto Alegre, Brasil

2. Declaração de conflitos de interesse • Nos últimos 12 meses exerci atividades para • Bayer Healthcare (consultor) • Biolab-Merz (consultor e speaker) • Janssen-Cilag (speaker) • MSD(consultor, speaker e investigador) • Roche(consultor, speaker e investigador) Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

3. Encefalopatia hepática – aspectos gerais • Síndrome neuropsiquiátrica • Complicação frequente da cirrose • Amplo espectro de sinais e sintomas • Secundária à lesão hepática grave • Doença hepática aguda • Doença hepática crônica Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

4. As apresentações clínicas da EH crônica têm padrão peculiar EH persistente EH mínima EH episódica * * * dias a meses dias a meses dias a meses * nível clínico de detecção Bajaj et al, Alim Pharmacol Ther 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

5. O controle da amônia envolve duas principais enzimas • Glutaminase (PAG) • Glutamina  Glutamato + NH3 • Glutamino-sintetase (GS) • Glutamato + NH3  Glutamina • Gln e Glu doadores ± receptores NH3 • Gln seria reservatório ± fonte de NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

6. Metabolismo da amônia Nitrogênio (dieta) sangue enterócito bactérias glicose, AG cetonas PAG 80% Gln NH3 NH3 NH3 bactérias glicose, AG cetonas Gln PAG 20% NH3 NH3 NH3 50% 50% NH3–20% Excreção renal Ureia – 80% Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

7. Metabolismo intra-hepático da amônia Hepatócitos perivenulares Hepatócitos periportais Y Y GS PAG Gln Krebs Ureia NH3 Ciclo da ureia Veia porta Veia hepática GS Glu + NH3 = Gln PAG Gln= Glu + NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

8. Metabolismo intra-hepático da amônia Hepatócitos perivenulares Hepatócitos periportais Y Y GS PAG Krebs Gln NH3 Ureia Ciclo da ureia Shunts PS NH3 Wright et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

9. Quais as consequências do aumento de amônia? • Efeito tóxico central • Cérebro não remove amônia • Não tem ciclo da ureia • Metabolismo alternativo - GS • Glutamato + amônia = glutamina • Barreira HE é impermeável a glutamato Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

10. Astrocitose Alzheimer tipo II  Permeabilidade da BHE  GABA mIns Gln Gln  Glutamina NH3  Metabolismo glicogênio Citocinas pró-inflamatórias Hiponatremia Blei, J Hepatol 2004; Shawcross et al, J Hepatol 2004; Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

11. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

12. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

13. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

14. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

15. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

16. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

17. Metabolismo interórgão de amônia e alvos do tratamento Rins NH3 Intestino  amônia sérica Fígado Translocação bacteriana Músculos  quimiotaxia neutrófilos  ROS Bactérias na circulação EH  pressão portal Estado pró-inflamatório Cérebro Neuroinflamação Jalan, J Hepatol 2010; Shawcross et al, Hepatology 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

18. Lactulose na prevenção de novo episódio de encefalopatia • Pacientes com episódio EH recente • Randomizados 1:1 LACT VO ou PLA 14m • Proporção de pacientes com EH • LACT 19,6%; PLA 46,8%  p=0,001 • Efeito surgiu com 4 meses de uso • EAs LACT  adesão ao tratamento • Limitação: estudo aberto Sharma et al, Gastroenterology 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

19. Rifaximina parece ser uma droga promissora • Antibiótico de amplo espectro • Absorção oral mínima (0,4%) • Baixo risco de indução de resistência • Revisão de todos estudos disponíveis • Útil em EH leve a moderada • Mais efetiva que lactulose ± outros atbs Bucci & Palmieri, Curr Med Res Opin 1993; Más et al, J Hepatol 2003; Jiang et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; Lawrence & Klee, Pharmacotherapy 2008 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

20. Rifaximina parece ser uma droga promissora Rifaximina 550 mg bid (n=140) Cirrose ≥ 2 EH nos últimos 6 m Placebo (n=159) 6 meses Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

21. Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia • ECR duplo-cego RIF vs PLA • Desfecho 1ário novo episódio EH • Risco EH  58% RIF vs PLA • HR 0,42 (IC 95% 0,28-0,64) – P<0,001 • EH RIF 22% vs 46% PLA  NNT=4 • Não houve EAs importantes • NS da droga foram desprezíveis Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

22. Rifaximina na prevenção de novo episódio de encefalopatia • 91% dos pacientes usavam LACT • RIF+LACT é superior à LACT • Efeito notado com 28 dias de tratamento • Análise posterior - grupo com RIF •  tempo hospitalização e  custo • Mar10: aprovada para uso Bass et al, NEJM 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

23. Encefalopatia hepática mínima: esta condição não deve ser ignorada • Alterações fisiopatológicas ≅ EH clínica • Induz lesão do sistema nervoso central • Preditor de EH clínica no futuro • Afeta atividades diárias, expõe a riscos • Piora a qualidade de vida • Diagnóstico por testes psicométricos Al Sibae & McGuire, Ther Clin Risk Manag 2009; Romero-Gómez, Expert Opin Pharmacother 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

24. Encefalopatia hepática mínima afeta a capacidade de dirigir 15 Controles (n = 67) 13,1*† Cirróticos sem EHM (n = 27) 11,9*† 12 Cirróticos com EHM (n= 51) Cirróticos com EH (n = 22) 9 8,2*† 7,9 Mediana 6,7 5,8*† 6 4,7 4,3 3,4 3 2,0*† 1,8 1,5 1,4*† 1,0 0,9 0,7 0 Colisões Excesso de velocidade Saída para acostamento Cruzar canteiro central *P < 0,01 vs controles. †P < 0,01 vs pacientes cirróticos sem EHM. Bajaj et al, Am J Gastroenterology 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

25. LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima • ECR duplo-cego LOLA IV ou PLA IV • Cirrose Child-Pugh A (n=40) • PHES, CFF, posturografia, NH3, pNH3 • Houve melhora postural e PHES • Houve  Δ NH3 em cirróticos com LOLA • Não houve diferença significativa vs PLA Schmid et al, Liver Int 2010 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

26. LOLA no tratamento da encefalopatia hepática mínima TheraPeuticefficacyofORalL-orniThine-l-aspartateOnlivercirrhosisand minimALEncephalopathy– a sinGlecenter placebo contRolleddoublE-blindstudy PHES / Flicker EHM - PHES ± Flicker / EEG quantitativo Cirrose sem EH clínica LOLA 5g 3x/dia Placebo 3x/dia LD-QOL, SF-36; estado nutricional; escalas psic LD-QOL 0 60 Álvares-da-Silva et al - NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

27. Variação dos testes diagnósticos entre a visita inicial e final do estudo Álvares-da-Silva et al (Mai0 2011)- NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

28. Principal estudo em EHM foi recentemente publicado • ECR duplo-cego rifaximina VO vs PLA • Dx EHM – PHES (n=42) • Droga oferecida por 8 semanas (550 mg bid) • Avaliação por PHES, capacidade de dirigir • Avaliadas citocinas inflamatórias e QOL • Grupo RIF – melhora significativa • PHES, capacidade de dirigir, QOL, >IL-10 Bajaj et al, Gastroenterology 2011 Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil

29. Mensagens para guardar • EH e EHM expõem os cirróticos a risco • Tratamento ainda tem limitações • Não há bons estudos em EH epis ou persistente • Prevenção de novo episódio de EH • Lactulose – benefício em 4 meses • Rifaximina – benefício em 30 dias • Tratamento da EHM – rifaximina mras@terra.com.br Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil