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Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-. ÜBERGEWICHT - gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem -. ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind übergewichtig ! (mehr als 20% über dem Idealgewicht) Folgen des Übergewichtes:

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Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

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Presentation Transcript

  1. Signaltransduktion der Gewichtskontrolle - Zusammenspiel eines Signaltransduktionsnetzwerkes-

  2. ÜBERGEWICHT - gesellschaflicht relevantes Gesundheitsproblem - • ca. 30 % der erwachsenen Amerikaner sind übergewichtig ! • (mehr als 20% über dem Idealgewicht) • Folgen des Übergewichtes: • Bluthochdruck • Typ II Diabetes • Erkrankung der Herzkranzgefäße und Herzinfarkt • Schlaganfall • geringere Lebenserwartung

  3. LEPTIN - Schlüsselregulator der Gewichtskontrolle -

  4. Mausmodelle für menschliche Fettsucht Db/Db-Mäuse (diabetes-Mäuse) Ob/Ob-Mäuse (obese-Mäuse) • Unterschiedlicher Genotyp - Identischer Phänotyp • 3-fache des normalen Körpergewichtes • 5-fache des Körperfettanteils • abnormales Fressverhalten • lethales Übergewicht • Infertilität • Rezessive Mutationen in den Maus-Genen obese (Chromosom 6) • und diabetes (Chromosom 4)

  5. Leptin – Genprodukt des Obese-Gens (ob/ob) • Parabiosis-Experimente (Verbindung der Zirkulation von normalen und • obese-Mäusen) zeigten: •  Gewichtskontrolle erfolgt durch löslichen im Serum zirkulierenden Faktor • Klonierung des Obese-Gens in 1994 durch Positionsklonierung (Zhang et al.) • Ob-Gen: 650 kb , 3 Exons, 2 Introns • 4.5 kb mRNA • mRNA hauptsächlich in Adipozyten des weissen Fettgewebes nachweisbar • Regulation der Transkription in Adipozyten durch spezifische Promotorelemente • unbekannt • - Mutationen im humanen obese-Gen sind äusserst selten!! • kodiert für ein 167 Aminosäuren grosses, sekretiertes Hormon  Leptin • (griechisch Leptos: Dünn)

  6. Eigenschaften von Leptin: • - 16 kDa Protein (auch 19kDa Form) • keine posttranslationalen Modifikationen • Strukturähnlichkeiten mit Cytokinen • hoch konserviert (Maus/Mensch: 84% Identität) • von Adipozyten exprimiert • keine Speicherung in Adipozyten  Regulation auf transkriptioneller Ebene • zirkuliert im Plasma • in obese-Mäusen keine Expression von funktionsfähigem Leptin • Insertion eines Transposons in ein Intron mit defektem Spleisen der RNA • oder nonsens-Mutation  trunkiertes Protein

  7. Regulation der Leptin-Expression • Plasma-Leptin Konzentration korreliert mit der Fettmasse • abhängig von der Adipozytengrösse und dem Triglyceridgehalt • Anstieg der Plama-Leptinkonzentration führt zur spezifischen Reduktion der • Fettgewebsmasse, nicht des Gesamtkörpergewichtes!! • Injektion von rekombinantem Leptin führt zur Reduktion des Fettanteils in obese- • aber nicht in diabetes-Mäusen

  8. Der Leptin –Rezeptor - Genprodukt des Diabetes-Gens (db/db) - • - Klonierung des Leptin-Rezeptors durch Expressionsklonierung (Tartaglia, 1995) • - Klasse der Cytokin Typ 1 Rezeptoren (wie z.B. IL-6 Rezeptor) • - mindestens 5 verschiedene, durch alteratives Spleisen gebildete Isoformen (Ob-Ra-Re) • - nur die lange Ob-Rb Form vermittelt Signaltransduktion über die C-terminale Domäne • Kd Leptin-Bindung ca. 1 nM (Plasma-Leptinkonzentration), • 2 potentielle Leptin-Bindungsstellen • Leptinbindung führt zur Homodimerisierung des Rezeptors

  9. Molekulare Defekte des Leptin-Rezeptors bei diabetes (db/db)-Mäusen = Ob-Ra Isoform Mutationen im db/db-Gen resultieren in Leptin-Rezeptoren ohne  Signaltransduktionseigenschaften  Transmembrandomänen  korrekte Plamamembranexpression

  10. Leptin-Rezeptorexpression (Ob-Rb) - Expression der verschiedenen Isoformen in allen Geweben - Expression der Ob-Rb Form in T-Zellen und vasculären Endothelzellen und vor allem in Neuronen des Hypothalamus • Ob-Rb Expression im ZNS in neuronalen Nuklei des Hypothalamus: •  Arcuat-Nukleus •  dorsometrialer Nukleus •  paraventrikularer Nukleus •  ventromedialer Nukleus • alle diese neuronalen Zentren stehen im Zusammenhang mit Gewichtskontrolle • Verlust oder Defekt dieser Gehirnbereiche führen u.a. zu erhöhter Nahrungsaufnahme

  11. Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie - Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren - MAPK-Signalweg STAT-Signalweg

  12. Model der Leptin-Rezeptor Signalkette Genaktivierung

  13. Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin spezifischer Transporter? Sekretion von Leptin durch das Fettgewebe nach Zunahme der Fettmasse Plasmaleptin 

  14. Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin Arcuat-Nukleus

  15. Regulation der Fettgewebsmasse durch Leptin - negative Rückkopplungsschleife - Energieverbrauch/Nahrungsaufnahme  Körper(Fett-)gewicht  (spezifisch für Fettgewebe)

  16. Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen Fasten Nahrungsaufnahme

  17. Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen • Neuropeptid Y • Neuropeptid, von Ob-Rb exprimierenden • Neuronen sezerniert (medialer Arcuatus) • Bindung an G-Protein gekoppelten NPY-5 R • Signal? • cerebrale Injektion von NPY stimuliert die • Nahrungsaufnahme • NPY-Spiegel in ob/ob-Mäusen erhöht • Transkription der NPY-RNA durch Leptin- • Injektion in Mäusen reprimiert

  18. Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen • Melanocortin (a-MSH) • und Antagonisten (ART und AgoutiY) • Neuropeptide, von auch von Ob-Rb exprimierenden Neuronen sezerniert (Arcuatus) • a-MSH: • - aus Proopiomelanocortin (POMC) freigesetzt • - Bindung an G-Protein gekoppelten MC-4 Rezeptor • cerebrale Injektion von a-MSH hemmt die • Nahrungsaufnahme • POMC-RNA Gehalt durch Leptin erhöht • ART undAgoutiY: • - Neuropeptide (AgoutiY auch in der Haut) • Antagonisten von a-MSH im Gehirn • Bindung auch an den MC-4 Rezeptor • durch Leptin reprimiert, in ob/ob-Mäusen induziert

  19. Biologische Reaktionen auf niedrige und hohe Leptin-Konzentrationen

  20. Pathobiologie des Übergewichtes • bei den meisten Fällen von Übergewicht zu beobachten •  Downregulation? •  Genetische Faktoren? - geringe bis keine Gewichtreduktion bei externer Gabe von Leptin!!

  21. AMPK - Sensor und Schalter des zellulären Energiestatus -

  22. AMPK: Struktur, Regulation und Funktion - heterotrimers Protein aus a, b und g-UE - 351 AS - Ser/Thr Kinase - ubiquitär exprimiert - Isoformen auch Gewebsspezifisch

  23. AMPK: Struktur, Regulation und Funktion - AMPK wird aktiviert durch AMP-Bindung und Phosphorylierung

  24. AMPK: Struktur, Regulation und Funktion - Masterschalter der zellulären Energiehomöostase - inhibiert Energie-verbrauchende Prozesse, wie Cholesterolsynthese, Lipogenese (Inhibition von ACC) und Proteinsynthese (Inhibition von mTOR) - stimuliert Energie-produzierende Prozesse, wie Fettsäureoxidation Ketogenese und Glucoseaufnahme - stimuliert die Nahrungsaufnahme

  25. AMPK: Inhibition der Proteinsynthese durch Interaktion mit mTOR mTOR: - wichtiger Kontrollmechanismus der Translation - Komplex mit Raptor und PRAS40 → mTORC - durch Rapamycin gehemmt - Ser/Thr-Kinase, phosphoryliert 4EBP1 (Inaktivierung) und p70S6K (Aktivierung) und stimuliert so die Proteinsynthese - wird durch Insulin über Akt stimuliert und durch die AMPK gehemmt

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