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FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE

FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE. Dottoranda: Sara De Iudicibus Tutrice: Fiora Bartoli. SCOPO DELLA TESI. saggi di farmacogenetica, farmacocinetica e farmacodinamica. Individuare marker utili per personalizzare e ottimizzare la terapia.

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FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE

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Presentation Transcript

  1. FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALIPEDIATRICHE Dottoranda: Sara De Iudicibus Tutrice: Fiora Bartoli

  2. SCOPO DELLA TESI saggi di farmacogenetica, farmacocinetica e farmacodinamica Individuare marker utili per personalizzare e ottimizzare la terapia

  3. TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE MICI • Glucocorticoidi (GC) • Azatioprina • 5-ASA • Metotrexato • Ciclosporina • Infliximab • Talidomide

  4. METABOLISMO AZA CORRELAZIONE TRA I LIVELLI PLASMATICI DEI METABOLITI DELL’AZA E GENETICA

  5. Patienti

  6. 6-Mercapto Purina 6-TGN AZA p=0.079 p=0.018 TPMT p=0.027 6-Metil Mercapto Purina p=0.0057

  7. GST-M1 6-MP TGNs AZA GSTM p=0.033 p=0.21 p=0.033 p=0.001

  8. Inflamm. Bowel Dis. 2007

  9. TPMTGST M PAZIENTE CHE STA PER ASSUMERE AZA MARKER GENETICI METABOLISMO DELL’AZA DOPO 3 MESI DI TRATTAMENTO DOSAGGIO DEI METABOLITIFARMACOCINETICA OTTIMIZZARE IL TRATTAMENTO CON AZATIOPRINA IN MANIERA PROSPETTICA

  10. Dopo 1 anno di trattamento 55% responder 38% dipendenti 7% resistenti Hyams 2006, Markowitz, 2006 TERAPIA FARMACOLOGICA • Glucocorticoidi (GC) • Azatioprina and 6 Mercaptopurina • 5-ASA • Metotrexato • Ciclosporina • Infliximab • Talidomide

  11. FARMACOGENETICA DEI GC

  12. 172 pazienti con MICI trattati con GC da almeno 30 giorni 90 CD 82 UC Età all’esordio 11.9±5.05 Il trattamento delle MICI moderate-severe prevede un ciclo di prednisone 1-2 mg/kg/day for 2-4 settimane “Pazienti che non rispondono ai GC dopo i primi 30 gg di trattamento” Hyams et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 20 RESISTENTI “Pazienti che scalano lo steroide e non necessitano di nuovi cicli per almeno un anno” Ardizzone et al, GUT, 2006 84 RESPONDERS “Pazienti che hanno ricadute allo scalo, e non riescono a sospendere lo sterodi” Ardizzone et al, GUT, 2006 68 DIPENDENTI

  13. GC RESPONSE 55.5% NON RESPONDERS RESPONDERS 44.5% n = 154 BclI WT+HET BclI MUT 21.7% 49.6% 50.4% 78.3% n = 131 n = 23 NALP1WT+HET NALP1MUT 44.0% 67.7% 32.3% 56.0% n = 31 n = 100 < 7.5 YEARS* >7.5 YEARS* 40.2% 61.1% 38.9% 59.8 % n = 82 n = 18 FEMALE MALE 27.5% 52.4% 47.6% 72.5% n = 40 n = 42 CART costruito utilizzando in partenza tutte le variabili e lasciando al modello scegliere la variabile migliore, in base al criterio di minimizzazione dell’errore nel gruppo di cross-validation. BclI del gene del recettore dei GC MARKER DI SENSIBILITA’ NALP1 proteina coinvolta nell’attivazione dell’IL-1 MARKER DI RESISTENZA

  14. I POLIMORFISMI BclI DEL GENE NR3C1 E Leu155His DEL GENE NALP1 SONO RISULTATI ASSOCIATI ALLA RISPOSTA AI GC BclI MARKER DI RESPONSIVITA’ AI GC NALP1 MARKER DI RESISTENZA E NON RISPOSTA LE CART HANNO IDENTIFICATO LE INTERAZIONI TRA RISPOSTA AI GC E FATTORI GENETICI E DEMOGRAFICI PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO

  15. Test In vitro tests basati sull’inibizione della proliferazione delle cellule mononucleate dei pazienti trattate con dosi scalari di GC Questo test In vitro è stato correlato con la risposta clinica ai GC in differenti malattie croniche come l’artrite reumatoide (Kirkham BW, 1991), lupus erythematosus (Seki M, 1998), asma bronchiale (Hirano T, 1998), e rettocolite ulcerosa (Hearing SD, 1999) Tutt’oggi non esiste un test che possa predire in vitro la risposta clinica ai GC Concentrazione di MP che inibisce la proliferazione del 50% delle cellule L’effetto del metilprednisolone (MP) sull’inibizione della proliferazione cellulare è stato valutato con il test dell’incorporazionedella [methyl-3H]thymidine nelle cellule metabolicamente attive IC50 Imax Inibizione massima ottenuta alla concentrazione di MP più alta (54 μM).

  16. 100 75 % of uninhibited proliferation 50 IC50 25 Imax 0 -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 Concentration of MP log (mol/L) 10 IC50 Imax GC RESPONDER GC RESISTENTE

  17. ** Il polimorfismo BclI del gene del recettore dei GC, risulta essere associato anche ad una maggiore sensibilità dei linfociti in vitro. **

  18. PERSONALIZED PHARMACOLOGICAL THERAPY Here’s my sequence U.S. News and World Report, January 24, 2003

  19. Dott.ssa Raffaella Franca Dott Gabriele Stocco Dott.ssa Eva Cuzzoni Dott.ssa Margherita Londero Dott Diego Favretto Dott Marco Pelin Dott.ssa Marianna Lucafò Prof.ssa Giuliana Decorti Prof.ssa Fiora Bartoli Prof Luigi Candussio Prof Alessandro Ventura Dott Stefano Martelossi

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