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Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinol

Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones. P Chavanet Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier) EA 562, LQRF Dijon. Pneumocoque vs fluoroquinolones données françaises (CNR). échec. succès.

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Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinol

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Presentation Transcript

  1. Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC)apport du modèle animalle couple pneumocoque - fluoroquinolones P Chavanet Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier) EA 562, LQRF Dijon

  2. Pneumocoque vs fluoroquinolonesdonnées françaises (CNR) échec succès

  3. Pneumocoque vs efficacité FQconcentration bactérienne pulmonaire résiduelleà l ’issue du traitement Souche inductrice initiale -> CMI ……………….….….S/R Cipro 0.5 Levo 0.5 1 2 2 Gati 0.125 0.25 1 1 4 Moxi 0.125 0.125 1 1 4

  4. résistants CTRL cipro levoflo gatiflo moxi 9 8 7 6 5 CFU/g poumon 4 3 2 1 0 sauvage efflux parC parC parC,gyrA Pneumocoque vs efficacité FQSurvivants résistants à l ’issue du traitement Souche inductrice initiale -> CMI ……………….….….S/R Cipro 0.5 Levo 0.5 1 2 2 Gati 0.125 0.25 1 1 4 Moxi 0.125 0.125 1 1 4

  5. PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimentalConclusion 1a • Un traitement par fluoroquinolone • d ’ une pneumonie à pneumocoque • sauvage vs cipro • ou • avec résistance à bas niveau vs levo ou moxiflo • s ’accompagne: • d ’une faible réduction bactérienne • de la sélection de mutants résistants • Danger d’une préexposition par une fluoroquinolone peu active

  6. résistants CTRL cipro levoflo gatiflo moxi 9 8 7 6 5 CFU/g poumon 4 3 2 1 0 sauvage efflux parC parC parC,gyrA concentration critique in vitro vs concentration critique clinique ?oudépistage de la résistance à bas niveau ? Souche inductrice initiale -> CMI ……………….….….S/R Cipro 0.5 Levo 0.5 1 2 2 Gati 0.125 0.25 1 1 4 Moxi 0.125 0.125 1 1 4

  7. CTRL cipro levoflo gatiflo moxi 9 8 7 6 5 CFU/g poumon 4 3 2 1 0 sauvage efflux parC parC parC,gyrA Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne) CMI Cipro 0.5 Levo 0.5 Gati 0.125 Moxi 0.125

  8. Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitroConcentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

  9. Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitroConcentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMI CPM inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10 105-6 10>10

  10. Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitroConcentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMI CPM inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10 105-6 10>10 incubation (h) 24 48(72)

  11. Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitroConcentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMI CPM inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10 105-6 10>10 incubation (h) 24 48(72) au delà mutants

  12. Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitroConcentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro CMI CPM inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10 105-6 10>10 incubation (h) 24 48(72) au delà mutants pas de mutant

  13. Levofloxacine Ciprofloxacine CPM Concentration (mg/l CMI CMI Temps (h)

  14. Levofloxacine CPM Concentration (mg/l CMI CMI CMI Ciprofloxacine Temps (h) moxiflo Concentration (mg/l gatiflo CPM CMI Temps (h)

  15. CMI CPM Cmax: --- CMI, CPMpneumocoque « sauvage » 50 30 20 10 6 4 2 mg/l 1 0,6 0,4 0,2 0,1 0,06 0,04 0,02 0,01 parC gyrA parC gyrA parC gyrA parC gyrA parC gyrA efflux efflux efflux efflux efflux sauvage sauvage sauvage sauvage sauvage cipro levo gati moxi gemi Cmax: ---

  16. PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimentalConclusion 2a • Un traitement par fluoroquinolone • d ’ une pneumonie à pneumocoque • sensible et • sans résistance à bas niveau (sauvage) • s ’accompagne: • d ’une faible réduction bactérienne • de mutants résistants • si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation» • sous la CPM • ex: ciprofloxacine

  17. résistants CTRL cipro levoflo gatiflo moxi 9 8 7 6 5 CFU/g poumon 4 3 2 1 0 sauvage efflux parC parC parC,gyrA Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne) Souche inductrice initiale -> CMI ……………….….….S/R Cipro 0.5 Levo 0.5 1 2 2 Gati 0.125 0.25 1 1 4 Moxi 0.125 0.125 1 1 4

  18. parC gyrA parC gyrA parC gyrA parC gyrA parC gyrA efflux efflux efflux efflux efflux CMI sauvage sauvage sauvage sauvage sauvage CPM Cmax: --- Concentration minimale inhibitrice (CMI)Concentration de prévention de la mutation (CPM)pneumocoque « parC » 50 30 20 10 6 4 2 mg/l 1 0,6 0,4 0,2 0,1 0,06 0,04 0,02 0,01 cipro levo gati moxi gemi Cmax: ---

  19. PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimentalConclusion 2b • Un traitement par fluoroquinolone • d ’ une pneumonie à pneumocoque • sensible et • avec ou sans résistance à bas niveau • s ’accompagne: • d ’une faible réduction bactérienne • de mutants résistants • très fréquents en cas de parC initial • si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation » • sous la CPM

  20. 10 8 Concentration bactérienne totale Log10CFU.g-1 6 mutants 4 2 0 dose 0 0 50 100 50 TMSW (%) Temps dans la fenêtre de mutation (Tmsw ):réduction bactériennemutants Une souche vs doses variables

  21. PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimentalConclusion 3 • Une régime thérapeutique prévenant les mutants existe in vivo • par exemple animaux • infectés par pneumocoque parC • traités par moxifloxacine (doses humanisées croissantes) • <=> Tmsw < 60% <=>  2 x dose normale • Une fenêtre de mutation existe in vivo • le concept de CPM « in vitro » prend toute sa valeur

  22. 1 0 8 -4 log CFU/g 6 4 2 2 0 4 0 6 0 8 0 0 -6 log CFU/g -6 log CFU/g In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variées aux fluoroquinolonesefficacité « globale »(concentration bactérienne totale dans les poumons) levofloxacine Log CFU/g 1 0 gatifloxacine 8 6 Log CFU/g 4 2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 1 0 moxifloxacine 8 6 Log CFU/g 4 2 0 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 AUC0-24h libre /CMI

  23. 1 0 8 6 4 2 2 0 4 0 6 0 8 0 0 1 0 8 6 4 2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 1 0 8 6 4 2 0 In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variés aux fluoroquinolonesefficacité « globale » (…)mutants résistants levofloxacine Log CFU/g gatifloxacine Log CFU/g moxifloxacine Log CFU/g 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 AUC0-24h libre /CMI

  24. Conclusionfluoroquinolones vs pneumonie à pneumocoque • La CMI seule ne prédit l’activité in vivo • Impact thérapeutique majeur d’un bas niveau résistance • Détection phénotypique, génotypique,… ? • Adaptation des concentrations critiques ? • Valeur prédictive de la CPM • Fenêtre de mutation vs apparition de résistances in vivo

  25. Remerciements EA 562 - LQRF: Delphine Croisier Manuel Etienne Catherine Lequeu Karl Drilcka Public Health Research Institute, NJ, USA L ’équipe de Maladies Infectieuses Faculté de Médecine Région Bourgogne CMIT Laboratoires

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