Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI?

1. Comment optimiser l'environnement pharmacologique du STEMI? Agents antiplaquettaires exclus Guillaume Cayla, Institut de Cardiologie Unité INSERM 937 La Pitié Salpetrière Service de Cardiologie CHU Nîmes Conflits d’intérêt:Lilly -Daishi, Abbott, Astra Zeneca, Servier, CLS Behring

2. Objectif: Diminution complications ischémiques mortalité élevée 22.4% à 1 an* Diminution TS avec AAP Incidence thrombose de TS < 30 jours IDM: 2% Décès et infarctus Circulation 2010; 122: 52-61

3. Objectifs n°2: Diminution complications Hémorragiques Augmentation de la mortalité cardiovasculaire Majoration Hémorragie par les tt AAP

4. STEMI: Contexte 2010 en France? • Association agents antiplaquettaires puissants: • AntiGPIIb/IIIa • nouveaux AAP oraux • Angioplastie voie radiale

5. Intérêt voie radiale Analyse 23 essaies randomisés, n=7020 patients Jolly et al AHJ 2009

6. ESC guidelines Période hospitalière: sites de ponction 1) Evaluation du risque hémorragique individuel 2) Eviter cross over HBPM/ HNF 3) Ajuster le traitement antithrombotique au poids et à l’I Rénale 4) Utiliser voie radiale chez les patients à haut risque 5) Arrêt traitement anticoagulant après angioplastie 6) Utilisation sélective d’antiGPIIb/IIIa

7. Antithrombotique idéal 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

8. Quelles sont les molécules disponibles? HNF Abciximab Clopidogrel Traitement AAP PO 72 possibilités!!!! Traitement individualisé ? Traitement antithrombotique Tirofiban/Eptifibatide Prasugrel HBPM Un traitement pour tous? Ticagrelor Rien Fondaparinux Traitement AAP IV Bivalirudine Up stream In the CathLab

9. 2 AT Thrombine 1 HNF • Haut niveau de recommandation (I)* (ESC ) • Niveau de preuve (B) • Reste le tt antithrombotique le plus utilisé • Souvent utilisée comme comparateur en association aux antiGPIIb/IIIa Heparine 360 US Hospital JACC interv 2010; 3: 1166-77

10. HNF 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

11. HNF + Thrombopénie + Origine animale 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

12. Fondaparinux

13. Fondaparinux 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

14. Fondaparinux< UHF Primary PCI OASIS 6 JAMA 2006; 295; 1519-1530

15. Antithrombinique : bivalirudine Analogue hirudine Inhibiteur direct de synthèse de la thrombine Pharmacodynamie : demi vie 25 minutes Pas d’antidote 2 Thrombine 1

16. Bivalirudine 1. Rapidité d’action 2. Rapidité de disparition de l’effet (demie vie 30 minutes) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible Surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

17. HORIZON MI Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI ≥3400* pts with STEMI with symptom onset ≤12 hours Aspirin, thienopyridine UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Emergent angiography, followed by triage to… R 1:1 R 1:3 CABG – – Primary PCI Medical Rx 3000 pts eligible for stent randomization Bare metal stent TAXUS paclitaxel-eluting stent Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years *To rand 3000 stent pts

18. HORIZON MI (NACE: 30 Jours) Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 12.2% Primary Endpoint Net adverse clinical events (%)* 9.3% HR [95%CI] = 0.75 [0.62, 0.92] P=0.006 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1800 1660 1633 1626 1620 1607 1544 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1635 1591 1578 1569 1552 1482 • *MACE or major bleeding (non CABG)

19. HORIZON MI (30 Jours) P=0.005 P<0.001 P=0.95 30-day event rates (%) NACE Major Bleeding† MACE‡ *In HORIZONS AMI, 93% of bivalirudin patients received monotherapy, without provisional GP IIb/IIIa. †Not related to CABG. ‡MACE=all-cause death, reinfarction, ischaemic TVR, or stroke. Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30:

20. HORIZON Mortalité 30 J 30 Day Mortality Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 3.1% Death (%) 2.1% HR [95%CI] = 0.66 [0.44, 1.00] P=0.048 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1800 1758 1751 1746 1742 1729 1666 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1764 1748 1736 1728 1707 1630

21. HORIZON Non CABG Major Bleeding Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 8.4% Primary Endpoint Major Bleeding (%) 5.0% HR [95%CI] = 0.59 [0.45, 0.76] P<0.0001 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1800 1697 1675 1668 1664 1653 1590 Heparin + GPIIb/IIIa 1802 1651 1617 1606 1598 1581 1511

22. HORIZON Mortalité Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802) Bivalirudin alone (n=1800) Cardiac Mortality Non Cardiac Mortality 5 5 4.2% 4 4 HR [95% CI]= 1.10 [0.69, 1.76] 3 3 p= 0.69 Mortality (%) 2.5% 2.2% 2.0% 2 2 HR [95% CI]= 0.59 [0.41, 0.86] 1 1 p= 0.005 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Months Months Number at risk Bivalirudin alone 1800 1690 1658 1627 1359 1800 1690 1658 1359 1627 Heparin+GPIIb/IIIa 1802 1669 1637 1579 1324 1802 1669 1637 1324 1579

23. Thrombose de stent Bivalirudin monotherapy Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor 3.5 HR [95%CI] = 5.93 [2.06-17.04] P = 0.0002 3.0% 3.0 2.5 2.2% 2.0 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 1.5% 1.5 HR [95%CI] = 1.73 [0.47-1.13] P = 0.06 1.0 0.3% 0.5 0.0 0 1 30 90 180 270 365 Time in Days Number at risk Bivalirudin 1611 1600 1562 1525 1506 1485 1355 UFH+GPIIb/IIIa 1591 1587 1521 1495 1476 1457 1315

24. Thrombose de stent < 24 H: impact administration héparine 3.5 No Pre-Randomization Heparin Pre-Randomization Heparin 3.0 2.6% Bivalirudin 2.5 HR [95%CI] = 3.07 [1.33,7.09] P = 0.006 2.0 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 1.5 0.9% Bivalirudin 1.0 0.8% UFH+GPI HR [95%CI] = 9.64 [1.00,92.70] P = 0.02 0.5 0.1% UFH+GPI 0.0 0 6 12 18 24 Time in Hours Number at risk P-R Heparin 1066 1052 1051 1050 1049 No P-R Heparin 545 531 529 528 528 P-R Heparin 1211 1208 1207 1207 1207 No P-R Heparin 378 377 375 374 374 Pint antithrombin x pre-rand hep = 0.39

25. Thrombose de stent < 24 H: LD clopidogrel 600mg Clopidogrel 300mg Clopidogrel HR [95%CI] =2.11 [1.07,4.17] P = 0.03 5 HR [95%CI] = 1.30 [0.54-3.16] P = 0.56 4 3.4% 3 Def/Prob Stent Thrombosis (%) 2 1.6% 1.5% 1 1.2% 0 0 1 30 90 180 270 365 Time in Days Number at risk 600 mg 1013 1009 990 969 957 943 863 300 mg 519 514 497 486 480 474 430

26. HORIZON MI Les Points positifs Les Points négatifs Large population (3602 patients) Augmentation TDS 24 H Réduction bleeding+++ Critère principal composite Bénéfice mortalité (30 J, 1an, 2 ans) Etude ouverte Approche US (Fémorale , forte dose HNF ) Intérêt Etude Européenne : Euromax n=3680 Bivalirudinepréhospitalier

27. HBPM + Thrombopénie (+ faible/HNF) + Origine animale 1. Rapidité d’action (IV) 2. Rapidité de disparition de l’effet (ou disponibilité d’un antidote) 3. Effet pharmacodynamique attendu homogène, sans nécessité de monitoring 4. Absence d’interaction avec médicaments couramment utilisés 5. Faible surcout hémorragique 6.Administration aisée 7.Faible cout 8.Possibilité d’administration en cas d’Insuffisance Rénale sévère? 9. Pas d’augmentation de Thrombose de stent

28. Enoxaparine: STEEPLENon-CABG-Related Bleeding* P = 0.01 P = 0.051 P = 0.004 P = 0.007 -57% *1° endpoint Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-1017.

29. ATOLL Trial design Randomization as early as possible (MICU +++) Real life population (shock, cardiacarrestincluded) No anticoagulationand no lyticbeforeRx Similarantiplatelettherapy in both groups STEMI  Primary PCI ENOXAPARIN IV 0.5 mg/kg with or withoutGPIIbIIIa UFH IV 50-70 IU with GP IIbIIIa 70-100IU without GP IIbIIIa (Dose ACT-adjusted) IVRS Primary PCI ENOXAPARIN SC UFH IV or SC 30-dayresults

30. Enoxaparine (0,5 mg/kg) PD experience Clinicalexperience 1.2 • Choussat et al (elective PCI) • Miller et al (ACS-PCI) • Carnendran et al (elective PCI) • STEEPLE (elective PCI) • PROTECT –TIMI30 (ACS-PCI) • Silvain et al (elective PCI) • FINESSE (primary PCI) • Brieger et al. (Primary PCI) 0.5 mg/kg IV 0.8 1 mg/kg SC Anti-Xa IU/mL 0.4 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Choussat et al. JACC. 2002;40:1943-50. Miller L. J Invasive Cardiol. 2002;14:247-50 Carnendran et al. J Invasive Cardiol. 2003;15:235-8. Montalescot et al. N Engl J Med. 2006;355:1006-17. Gibson et al. JACC. 2006;47:2364-2373 Silvain et al. JACC. 2010;55:617-25 Montalescot et al. JACC CardiovascInterv. 2010;3:203-12 Brieger et al. Catheter CardiovascInterv. 2010 [in press] Time (hours) Sanchez-Pena P. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.

31. Baseline Baseline characteristics

32. Procedure and medication Procedure and studymedications

33. ATOLL study Death, Complication of MI, ProcedureFailure or Major Bleeding

34. Main SecondaryEndpoint (ischemic) Death, Recur MI/ACS or Urgent Revasc

35. Deathorresuscitatedcardiacarrest Mortality? Death (any)

36. Non-CABG Major Bleeding (STEEPLE definition) )

37. Death finding  Chance finding ?

38. Conclusion Optimisation du tt antithrombotique Diminution complications ischémiques Aide des nouveaux AAP Diminution complications hémorragiques

39. Optimisation environnement antithrombotique Enoxaparine? ESC Guideline 2010