Infection par le Papillomavirus Humain ( HPV)

1. Infection par le Papillomavirus Humain ( HPV) Dr Ph.Faucher Service de Gynécologie Obstétrique Hôpital Bichat Claude Bernard

2. Épidémiologie et histoire naturelle de l’infectiongénitale à papillomavirus humain

3. Caractéristiques des papillomavirus • Les papillomavirus sont des virus de petite taille (de 45 à 55 nm de diamètre), non enveloppés, composés de 72 capsomères disposés selon une symétrie icosaédrique. • Leur génome est constitué d’une molécule circulaire d’ADN double brin de 8 000 paires de bases environ.

4. Au cours des ces 20dernières années, plus de 120génotypes de papillomavirus humains (HPV) ont été identifiés. • Les génotypes sont classés en fonction de leur tropisme (peau, muqueuses) et de leur potentiel oncogène. • Deux grandes classes sont répertoriées :  les HPV préférentiellement associés aux lésions cutanées: les HPV de type 1 et 4 par exemple sont fréquemment retrouvés dans les verrues les HPV infectant les muqueuses anogénitales (col utérin, vulve, vagin, pénis et anus) et oropharyngées.

5. HPV infectant les muqueuses • Certains sont dits à bas risque ou à faible potentiel oncogène : HPV 6 et 11 retrouvés dans les condylomes génitaux • d’autres sont dits à haut risque : HPV16 et 18 impliqués dans la carcinogenèse du col utérin. • Dans ce dernier groupe,sont aussi inclus des HPV dits à risque intermédiaire: HPV 31, 33, 35, 51…fréquemment détectés dans les lésions anogénitales.

6. Transmission de l’infection à HPV • La voie sexuelle représente la voie classique de contamination • La fréquence la plus élevée d’infection à HPV est observée chez la femme jeune • Plus de 40 % des femmes en période d’activité sexuelle sont en contact avec les HPV • Mais ces virus nus, très résistants aux écarts de température, peuvent être transmis par des vecteurs comme l’eau, le linge, le matériel et les gants souillés. • Il existe également une contamination verticale au cours de l’accouchement.

7. Association HPV et cancer • Les femmes ayant eu leur premier rapport sexuel avant l’âge de 16 ans présentent un risque de développer un cancer du col utérin deux fois plus élevé que celles dont le premier rapport a eu lieu après 20 ans. • Le risque de développer un cancer du col est environ trois fois supérieur chez les femmes ayant dix partenaires différents,comparativement à celles ayant un seul partenaire. • Le cancer du col utérin est exceptionnel chez les femmes vierges. • La fréquence de ces cancers est aussi plus élevée dans la population dont les partenaires présentent des antécédents de lésions génitales ou de MST ; elle diminue lorsque le partenaire utilise des préservatifs

8. De sérieuses études épidémiologiques ont permis de montrer que les HPV oncogènes sont les principaux facteurs de risque indépendants du développement des lésions intraépithéliales de haut grade • Les cancers du col contiennent dans 99,8 %des cas de l’ADN d’HPV (Bosch et al) • Les facteurs de risque historiquement associés au cancer du col se sont étroitement corrélés à la présence d’HPV. • Le développement de ces lésions concerne en particulier les femmes infectées de façon chronique avec des HPV de type oncogène. • Ces virus représentent donc les facteurs nécessaires, mais non suffisants, de la carcinogenèse cervicale.

10. HISTOIRE NATURELLE DES INFECTIONS À HPV • 40 % des jeunes femmes de 20 ans de moyenne d’âge sont porteuses à un moment donné du suivi d’un HPV au niveau génital Ho GYF et al N Engl J Med 1998 ; 338 : 423-8. • Le taux de progression des infections génitales à HPV vers des lésions intraépithéliales est de 8 à 13 % • L’évolution naturelle normale de l’infection génitale à HPV est la guérison, avec une clairance virale moyenne de 8 mois mais pouvant aller jusqu’à 16 mois

11. Ho G, Bierman P. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young womenN Engl J Med 1998; 338: 423-8 • 608 étudiantes suivies pendant 3 ans • Recherche d’HPV et frottis annuel • Entre 20 et 23 ans, 60% des femmes seront infectées par le HPV • Infection transitoire; durée moyenne = 8 mois ; sans traduction clinique • 80% des femmes contracteront entre 20 et 79 ans au moins une fois une infection à HPV

12. Le rôle de l’immunité cellulaire apparaît primordial dans le contrôle de l’infection • Il semble exister une association entre certains groupes HLA DQ et DR et le cancer du col . • Le rôle du complexe majeur d’histocompatibilité apparaît primordial dans le caractère persistant de l’infection à HPV , lui même nécessaire à la progression lésionnelle. • Chez les femmes HIV positives, la prévalence et l’incidence des infections à HPV du col utérin et des dysplasies est beaucoup plus importantes que chez les femmes séronégatives.

13. Lésions cervicales chez les femmes VIH +

14. HPV ET LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES DU COL • Les lésions cliniques sont aisées à identifier par cytologie et colposcopie • Dans ces cas, l’infection productive se traduit par un effet cytopathique spécifique lié à la réplication extrachromosomique complète et à la synthèse des protéines de capside • Les lésions peuvent persister pendant plusieurs années, mais peuvent aussi régresser pour donner des formes subcliniques, voire des formes latentes.

15. Les lésions subcliniques et latentes, plus difficiles à détecter, sont probablement les plus courantes • L’infection subclinique est parfois associée chez certaines femmes à des brûlures et des dyspareunies. • Les lésions de bas grade ou LGSIL (condylomes plans et les CIN 1) et les lésions indéterminées ou ASCUS(atypical squamous cells of undeterminate significance) seraient les plus communes. • Ces lésions apparaissent en général un à deux ans après le début de l’infection.

16. Pap Smear Results:

17. Les Koïlocytes

21. Dans le travail de Liaw et al , 10 % des lésions diagnostiquées par cytologie et qui se sont développées peu de temps après le début de l’infection, se sont avérées être des lésions de haut grade. Dans ce cas, on peut se poser la question d’un continuum entre lésion de bas grade et lésion de haut grade, et peut être que dans ce sous-groupe des agents cocarcinogènes et le terrain pourraient jouer un rôle majeur. Liaw KL, J Natl Cancer Inst 1999 ; 91 : 954-60.

22. ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon la persistance de l’infection à HPV • En cas de portage transitoire de l’HPV, le risque de progression des lésions de bas grade est nul, alors qu’en cas de portage persistant le risque est de 7,7 %. • C’est le portage persistant, et non pas l’infection en elle-même, qui représente le facteur de risque de progression lésionnelle

23. ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon le stade initial de la lésion • Evolution des lésions de bas graderégression: 57% persistance 32% progression 11% • Evolution des lésions de haut gradeCIN III: régression 32% persistance 60% progression 12% • 1,7%des patientes ayant un CIN progresseront vers un cancer invasif : • 1% pour les CIN 1 12% pour les CIN 3

24. Meta analyse de 15 études publiées entre 1970 et 1996 • Taux de régression vers la normale : • Lésions de Bas grade : 47,39% ( 35,92%-58,96%) • Lésions de Haut grade : 35,03% ( 16,57%-53,49%) • Taux de progression vers un cancer invasif à 24 mois: • Lésions de Bas grade : 0,15% ( 0%-0.71%) • Lésions de Haut grade : 1.44% ( 0%-3,95%) • Melnikow J et al . Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1998 Oct;92(4 Pt 2):727-35

25. ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon le type d’HPV infectant • Il a été observé que les LGSIL causées par des HPV à haut risque persistaient davantage que celles liées à des HPV à bas risque. • Les raisons pour lesquelles les virus à bas risque sont éliminés plus rapidement que ceux à haut risque ne sont pas complètement élucidées • Les HPV oncogéniques sont le principal facteur de risque de progression des LGSIL vers une HGSIL ou un carcinome • Le tabac augmenterait le risque d’évolution des lésions.

26. ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon la charge virale • Les données concernant la charge virale sont variables selon les auteurs • Selon Franco, la charge virale aurait une valeur prédictive. Dans les infections persistantes, la charge virale est élevée ; elle est deux fois plus importante que dans les infections transitoires. • Mais si la charge est élevée dans les LGSIL, elle tend à décroître dans les HGSIL, car le génome viral est souvent intégré et la réplication incomplète. • Les résultats de Clavel n’ont pu confirmer de variations significatives de la charge virale en fonction du stade de la lésion (ASCUS, LGSIL, HGSIL, cancer)

27. Le dépistage de l’infection par HPV

29. Typage viral et dépistage primaire • Avant 30 ans la combinaison d ’un typage viral négatif et d ’une cytologie normale permettrait d ’espacer le rythme des frottis à 2-3 ans • Après 30 ans, le rythme pourrait s ’espacer à 8-10 ans

30. Typage viral et dépistage secondaire • On retrouve un CIN II-III dans 5 à 10 % des frottis ASCUS (2 à 3 % des frottis) • 3 possibilités en France :  une colposcopie d'emblée  un frottis de contrôle à six mois  un test HPV qui est remboursé depuis février 2004 dans cette seule indication

31. Épidémiologie et dépistage du cancer du col de l’utérus

32. Epidémiologie du cancer du col utérin • 2 ème rang des cancers de la femme • Monde: 465 000 nouveaux cas /an 200 000 décès /an • France: 4300 nouveaux cas/an 800 décès /an • La survie à 5 ans est de 65%

33. Le dépistage organisé du cancer du col utérin • Le dépistage organisé est efficace : - exemple de l ’Islande --> réduction de 76% de la mortalité • Diminution des K de stade avancé • Augmentation des K découverts à un stade précoce • Pas de modifications de l ’incidence des adénocarcinomems

34. Le dépistage du cancer du col en France (1) • C ’est un dépistage spontané • L ’incidence diminue: 15,6/100 000 en 1978 à 8,6 /100 000 en 1992 • Cette diminution des K invasifs s ’accompagne d ’une augmentation des K in situ • Cependant l ’incidence du K invasif ne diminue pas chez les femmes de moins de 45 ans et de plus de 69ans

35. Le dépistage du cancer du col en France (2) • 5 millions de frottis/an : nombre suffisant pour un dépistage efficace --> population mal ciblée • 50% sont faits entre 25 et 45 ans et seulement 10% entre 56 et 65 ans • Implications des généralistes ; étude à Lyon entre 93 et 96décevante: formation insuffisante,incompatibilité avec la pratique de la médecine générale, rémunération ...

36. Le dépistage du cancer du col en France (3) • Enquête de la société française de colposcopie -18% des femmes n ’ont jamais entendu parlé du frottis -9% ont déjà eu un seul frottis -11% en font de façon irrégulière -62% en font régulièrement • Enquête Monsonego (500 femmes) -10% des femmes n ’ont jamais fait de frottis ( 1% USA) - 78% des femmes déclarent ne pas connaître les causes du cancer du col (68% USA) -83% n ’ont jamais entendu parlé du HPV ( 70% USA) -93% ne savent pas que le cancer du col est causé par l ’HPV (84% USA)

37. LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUSConditions optimales du prélèvement • A distance des rapports sexuels ( 48h) • En dehors des règles • Avent le toucher vaginal • si necessaire après traitement oestrogénique ou thérapeutique anti-infectieuse • En utilisant un matériel adéquat

43. LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUSConditions optimales du prélèvement • Le site du prélevement: l’orifice cervical externe et l’endocol • L’étalement: couche mince uniforme • La fixation • La feuille de transmission: DDR, menopause, motif, ATCD, utilisation du cyrobrush, contraception ( DIU) • Formation ++

44. LE FROTTIS DU COL DE L’UTERUSInterprétation • Le système de Bethesda doit être utilisé pour formuler les résultats du frottis • 1) Juge du caractère non interprétable : - moins de 10% de cellules malpighiennes - Toute situation ou plus de 70% des cellules malpighiennes ne sont pas interprétables ( sang, inflammation, superposition) • NB: cas particulier de l’absence de cellules endocervicales

45. Le Frottis Normal • Chez la femme en activité génitale - cellules superficielles et intermédiaires - cellules cylindriques • Chez la femme en post-ménopause - cellules intermédiaires et/ou parabasales et basales - cellules endocervicales

46. La Métaplasie • Mécanisme normal de transformation de l ’épithélium glandulaire en épithélium malpighien par différenciationdes cellules de réserve de l ’épithélium glandulaire • Avoir des cellules métaplasiques sur un frottis est une bonne chose et permet de savoir que la zone de jonction a bien été prélevée

47. Infection par HPV = Le Koïlocyte • Cellules superficielles ou grandes intermédiaires à cavité cytoplasmique limitée par une collerette densifiée, à noyau dystrophique souvent rétracté et compacté • La koilocytose s ’exprime d ’autant plus que l ’épithélium est bien différencié

48. La Dysplasie • « construction perturbée » : anomalies de la différenciation et de la maturation épithéliale; remplacement par des cellules de type basal immature • Chaque cellule présente des stigmates de transformation virale: Anisocaryose, Hyperchromatisme, Augmentation du rapport N/C, Dyscaryose, Koïlocyte typique

49. Cytologie et dysplasie de Bas Grade • La cytologie ne permet pas de savoir ce qui se passe dans les couches profondes : elle ne permet pas de distinguer une virose pure d ’une dysplasie légère; elle parle alors de Lésion de Bas grade devant des cellules superficielles et intermédiaires présentant des signes d ’infection virale

50. Cytologie et dysplasie de Haut grade • Les anomalies cellulaires intéressent des cellules intermédiaires parabasales ou basales • La cytologie ne permet pas de faire la différence entre une dysplasie moyenne et sévère et parle alors de lésion de haut grade