Infection par le VIH et SIDA

1. Moutschen: Version revue et commentée par MM le 17 avril 2002 Infection par le VIH et SIDA SBIM novembre 2001

2. Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et entraînant la survenue d’infections, de cancers opportunistes et de troubles neurologiques

3. VIH

4. Moutschen: Vous devez connaître les gènes gag, pol et env et les protéines codées par ces gènes Le génome de VIH

5. Moutschen: A titre indicatif uniquement Le génome de VIH

6. Moutschen: A titre indicatif Le génome de VIH

7. Cycle viral

8. Moutschen: Ne pas connaître en détail. Les grandes étapes doivent être connues, surtout si elles constituent des cibles thérapeutiques

9. VIH « budding »

10. Moutschen: Important Corécepteurs du VIH

11. Moutschen: La fusion de l’enveloppe lipidique du virus avec la membrane est impossible si gp120 n’a pas lié son corécepteur

12. Les corécepteurs du VIH

13. Evolution de la lymphocytose CD4

14. Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?

15. Différenciation thymique Prolifération périphérique Lymphocytes périphériques Mort cellulaire

16. Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4 essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est surtout important chez l’enfant

17. La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs (cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte en une apoptose accélérée

18. L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale quantitativement et qualitativement anormale du système immunitaire

19. Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les ganglions infectés

20. VIH et organes lymphoïdes secondaires

21. Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5 Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+ Transport du virus vers les ganglions régionaux Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés

22. Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs par l’intermédiaire des récepteurs FcgR Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!

23. Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes secondaires • Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés • Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang

24. Autres anomalies immunitaires • Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH • Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH, cytokines) • Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des lymphocytes T CD4

25. Réponses immunitaires anti-VIH

26. Rôle de l’immunité anti-VIH • Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés • Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme • CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse

27. CTL et charge virale

28. Manifestations cliniques • A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies • B : signes « mineurs » (type ARC) • C : SIDA • infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries) • cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal) • atteinte neurologique (AIDS related dementia)

29. Moutschen: A titre indicatif, connaître quelques exemples de manifestations dans chaque catégorie

30. Manifestations cliniques les plus fréquentes d’entrée en stade C • pneumonie à Pneumocystis Carinii (38%) • candidose oesophagienne, trachéale ou bronchique (16%) • HIV-associated wasting syndrome (18%) • perte de plus de 10% du poids corporel • diarrhée (> 2selles diarrhéiques /jour pendant un mois) • fièvre inexpliquée pendant plus d’un mois

31. HIV et lymphomes • Incidence constante malgré HAART • 5-10% des patients infectés par le VIH développeront un lymphome • 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B

32. Cancers • Sarcome de Kaposi et virus HHV-8 • Cancer du col utérin et virus HPV • Lymphomes non hodgkiniens et virus EBV

33. Manifestations neurologiques • Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale

34. Moutschen: Savoir que l’ELISA et le WB sont des techniques de détection des anticorps alors que la PCR détecte le RNA viral (rt-PCR). Connaître aussi la différence entre ELISA et WB et les avantages et inconvénients respectifs de chaque technique Diagnostic de l’infection par le VIH • ELISA • Westernblot • PCR

35. Evaluation biologique du patient infecté par le VIH • Lymphocytose CD4 • « Charge virale »

36. Lymphocytose CD4 • Cytofluorimétrie de flux • Intérêt respectif des valeurs absolues et des valeurs relatives • Valeurs normales : 700-1100/mm3 • Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)

37. Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le VIH • Evaluer l’intensité de l’immunodéficience • Modérée : <400 CD4 • Sévère : <200 CD4 • Très sévère, menaçante à court terme : <50 CD4 • Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral • Suivre l’efficacité du traitement

38. Charge virale • « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma » • On présume que cette valeur est directement liée au niveau global de réplication du VIH dans l’organisme • Plusieurs types de tests basés sur l’amplification des acides nucléiques • Amplification de la cible • Amplification du signal

39. Charge virale • bDNA (branched DNA) • signal amplification • RT-PCR (Amplicor Roche) • Amplification de la cible • NASBA (nucleic acid sequence based amplification) • Amplification du RNA (et non du DNA comme dans la RT-PCR)

40. Utilité de la mesure de charge virale • Evaluer l’indication de débuter un traitement • Evaluer l’efficacité thérapeutique • Objectif thérapeutique : charge virale inférieure au seuil de détection <50 copies/ml

41. Limitations de la mesure de la charge virale • Compartiment analysé • Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips ») • Technique semi-quantitative

42. Moutschen: Ceci illustre seulement le caractère semi-quantitatif des mesures de charge virale

43. Moutschen: A titre indicatif Autres tests • Immunitaires • Marqueurs d’activation du Système immunitaire • b2-microglobuline • Néoptérine • Marqueurs membranaires (HLA-DR, CD25, CD38) • Virologiques • Antigène p24 • Typage SI/NSI • Génotype sous-types

44. HAART • Highly active antiretroviral therapy

45. Totales 200 Mémoires 100 Naïves 0 0 3 24 Une restauration immunologique biphasique

46. Les chiffres de la restauration

47. Moutschen: Schéma compliqué mais je vous demande de le comprendre (pas de retenir tous les détails par cœur) Différents réservoirs

48. Eradiquer le dernier compartiment

49. Deux types de latence et réservoirs

50. Résistances au traitement • La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment