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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica

Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica. Caso Clínico. MCN Nacimiento: 23/3/75 Ocupación: comerciante Casada 3 hijos

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Caso clínico de linfohistiocitosis hemofagocítica

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  1. Dra. Natalie Buitrón Jefe de residentes de Hematología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán México D.F. Caso clínico de linfohistiocitosishemofagocítica

  2. Caso Clínico • MCN • Nacimiento: 23/3/75 • Ocupación: comerciante • Casada • 3 hijos • Lugar de nacimiento: Estado de México • Lugar de residencia: Atizapán

  3. Padecimiento actual • En noviembre de 2007, al encontrarse durante su séptimo mes de embarazo, inició con síntomas B, astenia, adinamia. Ingresó a hospital en donde se le encontró trombocitopenia y anemia y recibió transfusiones de 2 Paquetes Globulares y 9 concentrados plaquetarios. • Fue referida al INCMNSZ a los 9 días de puerperio inmediato (luego de cesárea a las 33 semanas de gestación) con una neumonía nosocomial. Ingreso el 28 de noviembre de 2007.

  4. Examen físico • Palidez y mucosas • Ganglio cervical anterior derecho de 1cm • Soplo cardíaco funcional II/VI • Herida quirúrgica limpia • Hígado palpable a 1cm debajo de reborde costal

  5. Evolución • 29/11/07: Aspirado de médula ósea (AMO): infiltración por linfocitos atípicos (núcleo hendido, lobulado, citoplasma basófilo), sospechosa de infiltración por linfoma • Biopsia de hueso +: enfermedad linfoproliferativa de estirpe T • Recibió antibióticos desde su ingreso por una neumonía intrahospitalaria • Inició CHOEP 7/dic/07 • Reingresó el día 16/dic/07 (+ 10) por neutropenia grave y fiebre

  6. Aspirado de médula ósea

  7. Infiltración por células linfoides con núcleo lobulado, 2 o 3 nucleolos, compatible con infiltración por linfoma

  8. Evolución • Fiebre, sin foco aparente: TAC de senos paranasales: compatible con sinusitis , opacidad en ambas fosas a nivel medial de cornetes medio y erosión de base de seno maxilar derecho. Sospecha de infección crónica e invasión por “hongos” • Evaluación por ORL: “ambos cornetes medios destruidos, irregulares y blanquecinos en la endoscopía rígida por lo que se tomó biopsia”

  9. Evolución • Biopsia de cornete medio: Linfoma no Hodgkin centrofacial de estirpe T (CD20 positivo en linfocitos B reactivos, CD3 +, CD8+ y CD2+ en células neoplásicas; CD56 y LMP1 negativos) • Continuó CHOEP, se administró profilaxis al SNC con metotrexate con cada curso de quimioterapia (LCR sin infiltración)

  10. Evolución • Luego del 3er CHOEP 21(18/1/08), TAC con respuesta parcial, médula ósea aún infiltrada • 6 CHOEP el 24/3/08. Reingresó el 8/4/08 por NGF

  11. Evolución • Ingresó al día +16 con fiebre de 38°C de 1 semana de evolución, tos y dolor en hemitórax izquierdo. 3 días con evacuaciones diarreicas. • Evolución al choque séptico 2 días después, con requerimiento de aminas y antibióticos de amplio espectro. Ventilación mecánica • TAC (15/4/08): engrosamiento de mucosa maxilar + nivel hidroaéreo, seno esfenoidal con patrón de vidrio despulido difuso. Consolidación basal izquierda con derrame pleural y atelectasiasbibasales. Hepatomegalia

  12. Otros laboratorios Apoyo transfusional

  13. Laboratorios Cultivos iniciales: negativos

  14. Evolución • AMO 17/4/08: sospechoso de infiltración por linfoma, hemofagocitosis. LCR negativo • Recibió antibióticos de amplio espectro + anfotericina B, hidrocortisona a 50mg c/6h • El día 20/4/08 inició dexametasona 40mg IV por día + Etopósido 100mg/m2 • Falleció el día 23/4/08 con falla orgánica multisistémica

  15. AMO: presencia de múltiples macrófagos con hemofagocitosis, infiltración por linfoma

  16. Macrófagos con hemofagocitosis

  17. Infiltración por linfoma

  18. Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) • Primera descripción en 1952 por Farquhar y Claireux1: reticulosishemofagocítica familiar • Defecto autosómico recesivo letal asociada con inflamación sistémica aumentada • Dos tipos • Linfohistiocitosishemofagocítica familiar • Formas secundarias2 • Asociada a infecciones • Asociada a malignidad • Asociada a fármacos 1. Farquhar J. Familial haemophagocyticreticulosis. Arch Dis Child 1952; 27: 519-525 2. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al: Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44:993

  19. Linfohistiocitosis hemofagocítica(LHH) • Grupo heterogéneo de enfermedades con características “sepsis-like” tipicamente combinado con hemofagocitosis y citopenias variables, asociadas a hipercitocinemia y eventualmente con falla orgánica multisistémica. • Antes conocido como síndrome hemofagocítico Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314

  20. Patogénesis • Inflamación multisistémica • Activación de las células presentadoras de antígenos (macrófagos) • Células T CD8+ disminuídos • Proliferación excesiva y migración ectópica de células T → Hipercitocinemia e hiperquimocinemia • Equilibrio • Células NK (actividad reducida) • Apoptosis inducida por activación

  21. Epidemiología • Incidencia en niños: 1 en 1millón (Escandinavia e Italia) • Incidencia en adultos no se conoce • Subdiagnóstico • En Asia, LHH asociado a EBV y LNH es más común

  22. Etiología-LHH secundaria • Virus • Virus de Epstein-Barr • Citomegalovirus • Virus de varicella zoster, HHV6, HHV8 • Virus de influenza aviar • Rubeola • Adenovirus • Parvovirus • Virus de hepatitis B • Virus de inmunodeficiencia humana

  23. Etiología-LHH secundaria • Bacterias • Mycobacterium tuberculosis • Serratia marcesans • Burkholderia cepacia • Hongos y parásitos • Candida • Aspergillus • Histoplasmosis • Leishmania

  24. Etiología-LHH secundaria • Síndrome de activación de macrófagos • Artritis inflamatoria juvenil de inicio sistémico • Artritis reumatoide pauciarticular • Lupus eritematoso sistémico • Síndrome de Behçet • Enfermedad inflamatoria intestinal • Sarcoidosis • Dermatomiositis Grom A. Macrophage activationsyndrome and reactive hemophagocyticlymphohistiocytosis: thesameentities? Curr Op Rheum 2003, 15:587–590

  25. Etiología-LHH secundaria • Leucemia aguda linfoblástica • Linfomas de células T/NK • Linfoma angiocéntrico • Linfoma de células grandes de células B • Mieloma múltiple • Tumor de células germinales • Timoma • Carcinomas

  26. Etiología-LHH secundaria • Medicamentos • Antiinflamatorios no esteroideos • Fenitoína, lamotrigina • Metotrexate • Sales de oro • Sulfasalazina • Nutrición parenteral • Tratamiento anti factor de necrosis tumoral α • Tratamiento anti-CD52 (alemtuzumab)

  27. Presentación clínica • Fiebre prolongada • No responde a antibióticos • Hepatoesplenomegalia • Menos frecuentes: • Linfadenopatías • Ictericia • Rash, edema, diarrea • Signos neurológicos: convulsiones, ataxia, parálisis de pares craneales, opistótonos (1/3)

  28. n.d.: no disponible Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.

  29. n.d.: no disponible Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis. ImmunolAllergyClin N Am 2002; 22: 281–300.

  30. Síntomas explicados por hipercitocinemia e infiltración por linfocitos y macrófagos

  31. Janka G. Familial and acquired hemophagocyticlymphohistiocytosis. Eur J Pediatr (2007) 166:95–109

  32. Criterios diagnósticos para linfohistiocitosishemofagocítica • 1 o 2 de los siguientes: • A. Diagnóstico molecular consistente con LHH • B. 5 o más de 8 de los siguientes criterios • Fiebre • Esplenomegalia • Citopenias (2 de 3 linajes en la sangre periférica): hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas menores de 100x109 /L, neutrófilos < 1x109/L • Hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia: triglicéridos en ayuno >265mg/ml, fibrinógeno < 1.5g/L • Hemofagocitosis en médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos o líquido cefalorraquídeo • Actividad baja o ausente de células NK (en número, normales) • Ferritina elevada (>500mg/mL) • CD25 soluble (receptor de IL-2 soluble) elevado Henter J. HLH-2004: diagnostic and therapeuticguidelines for hemophagocyticlymphohistiocytosis. PediatrBloodCancer 2007;48(2): 124-31.

  33. CD163 Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313

  34. CD25 soluble (ajustar x edad) Filipovich A. Hemophagocyticlymphohistiocytosis and otherhemophagocyticdisorders. ImmunolAllergyClin N Am 2008; 28: 293-313

  35. LHH en adultos • Principalmente secundario • Causas infecciosas y malignas • Kaito K, et al. • 34 pacientes → • 20 murieron (59%), mediana de edad: 54.7+/-17.8 años • De los 41% vivos, mediana de edad 29.6+/-11.5 años • 21% causa desconocida (62%), 38% infecciones virales o malignidades • Tratamiento agresivo con quimioterapia y sostén Kaito K. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 1997;59: 247-53

  36. LHH en adultos • 52 pacientes1 • Linfoma: 26/52 (50%) • Lupus eritematoso: 3/52 (6%) • Infecciones virales: 7/52 (13%) • Infecciones micóticas: 6/52 (11%) • Causa desconocida: 20% • 83% recibieron prednisona como tratamiento inicial • 96% de los casos asociados a linfoma recibieron quimioterapia: CHOP • 81% murieron (21/26), mediana de sobrevida 83 días • 12% de los otros pacientes murieron (44días) • Supervivencia de linfomas T/NK: 69 días, linfomas B: 242 días2 • 80% de pacientes con linfomas T/NK con genoma para EBV • Takahashi N. A clinicalanalysis of 52 adultpatients with hemophagocyticsyndrome: theprognosticsignificance of theunderlyingdiseases. Int J Hematol 2001;74: 209-73 • Takahashi N. Lymphomaassociatedhemophagocyticsyndrome. NipponRinsho 2000; 58(3): 665-8

  37. Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. SwissMedWkly 2005;135: 299-314

  38. Tratamiento • Objetivos • Suprimir el incremento de inflamación • Eliminar células presentadoras de antígeno patógeno-infectadas • Remover el estímulo para la activación ineficiente de NK y células T • En LHH primario, sustituir el sistema inmune defectuoso por uno normal (trasplante de células hematopoyéticas)

  39. Tratamiento • Protocolo HLH-94, en niños • Disminuyó mortalidad, incluso en casos secundarios (extrapolación a adultos) 65% 85% Blood 2002; 100: 2367-73

  40. Tratamiento • Protocolo HLH-94 • Modificación 2001: ciclosporina desde inicio (150/m2)

  41. Tratamiento • Esteroides • Citotóxicos para linfocitos • Inhiben la expresión de citocinas y quimiocinas • Interfieren con la producción del ligando CD95, necesario para la diferenciación de células dendríticas • Ciclosporina A • Inhibe la activación de linfocitos T al interferir en la vía de ciclofilina • Mantenimiento de remisión en niños

  42. Tratamiento • Inmunoglobulinas1,2 • Unión específica de anticuerpos contra IFN-α, IL-1 e IL-6 • Etopósido • Altamente efectivo contra monocitos y macrófagos, usado desde 1980. • Gamaglobulina antitimocito + esteroides + ciclosporina A2 • Ross C. Increased in vivo antibodyactivityagainstinterferonalpha, interleukin-1alfa and interleukin-6 afterhigh-doseIgtherapy. Blood 2002;90: 2376-80 • Emmenegger U. Haemophagocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135:299-314 • Stephan JL. Treatment of familialhemophagocyticlymphohistiocytosis with antithymocyteglobulins, steroids and cyclosporin A. Blood 1996; 82:2319-23

  43. TRATAMIENTO EN ADULTOS. Emmenegger U, Schaer DJ. Haemophatocyticsyndromes in adults: currentconcepts and challengesahead. Swiss Med Wkly 2005;135: 299-314

  44. Conclusiones • Asociación principal con malignidad en adultos, y entre estas, con linfoma • Tratamiento de la causa subyacente • Medidas iniciales de sostén y esteroides a altas dosis, dexametasona (atraviesa barrera hematoencefálica) • Baja sospecha clínica y falta de guías de tratamiento en adultos • Alta mortalidad, aún con tratamiento agresivo temprano

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