Godkjenning av kliniske studier

1. Godkjenning av kliniske studier Ingvild Aaløkken

2. Regelverket • Søknaden til SLV – hva må sendes inn • Hva legger vi vekt på i vurderingen? • Eksempler • Litt tall

3. Regelverket • Direktiv 2001/20/EC er innarbeidet i ”Forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker” i Norge 24. September 2003. • Direktiv 2005/28/EC • Tilhørende retningslinjer (Eudralex Volum 10) • http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev10.htm • ICH/GCP (CPMP/ICH/95) • Helsinkideklarasjonen • EU-guidelines som tar for seg spesifikke terapiområder • (http://www.emea.europa.eu/index/indexh1.htm)

4. Direktivene- hovedpunkter • Harmonisering av klinisk utprøving i Europa • Ta vare på forsøkspersonenes rettigheter og deres ve & vel • Forsøkspersoner uten samtykkekompetanse • Barn som forsøkspersoner • GCP & GMP • Etikkomitéens plikter • Må søke CA (SLV) • IMP • Rapportering av AE/SAE • GCP-inspeksjoner

5. Forskriften - hovedpunkter • Implementerer Direktivet • Mer detaljert angående • Hva som skal legges ved søknaden • SLVs vurdering med frister • Pasientinformasjonen • Krav til utprøver og sponsor • Krav til rapportering • Tilsyn (inspeksjoner)

6. Legemiddeldokumentasjon • Før legemidler får markedsføringstillatelse må de gjennom et dokumentasjonsprogram: • utprøves på dyr • utprøves på friske frivillige mennesker • utprøves på pasientgrupper på sykehus og i praksis • Alle kliniske utprøvinger av legemidler på mennesker må på forhånd vurderes av Legemiddelverket • Legemidlets kvalitet

7. Kliniske studier - Hva må søkes? Enhver systematisk studie av legemidler i den hensikt å skaffe til veie eller etterprøve kunnskap om legemidlenes effekter eller påvirkning av : fysiologisk funksjon, interaksjon, bivirkninger, opptak og fordeling, metabolisme og utskillelse eller for å studere deres terapeutiske verdi. Forskriften omfatter ikke tilfeller av utprøvende behandling på enkeltpasienter / ikke-intervensjonsstudier

8. Kliniske faser I - IV • Fase I - Human farmakologisk • dose-toleranse, farmakokinetikk, interaksjoner • Fase II - Terapeutisk eksplorativ • korte studier, dosefinnende • veldefinerte pasientgrupper • ofte surrogat endepunkter • Fase III - Terapeutisk bekreftende • kontrollerte studier på effekt/sikkerhet – bekrefte dose-respons • harde endepunkter - mortalitet/morbiditet • Fase IV - Terapeutisk bruk • sammenlignende studier på effekt • mortalitet/ morbiditet • nye endepunkter, farmakoøkonomiske studier

9. Hvorfor søke Legemiddelverket? • Nytte for firmaene/utprøverne(?) • Kvalitetssikring av norske studier • Alle firmaer/utprøvere må forholde seg til regelverket • Internasjonale retningslinjer • Lik kvalitet på kliniske utprøvinger

10. Unødvendig byråkrati å søke SLV? • Målet for Legemiddelverkets vurderinger er at utprøvinger som foregår i Norge skal ha: • Ivareta forsøkspersonenes sikkerhet • Vitenskapelig og etisk standard • Klinisk relevans • Høy og jevn kvalitet på kliniske utprøvinger

11. Hva må legges ved søknaden?

12. Hva må legges ved? • Følgebrev • Søknadsskjema i xml- og pdf-fil, samt en signert papirversjon • Kopi av e-posten med EudraCT-nummeret • Protokoll • Pasientinformasjon • Merkingsforslag (etikett) på norsk • Dokumentasjon for utprøvingspreparatet/ene • Farmasøytisk-kjemisk dokumentasjon -også for placebo • Preklinisk/Non-klinisk dokumentasjon • Klinisk dokumentasjon (IB el.l.) • Bekreftelse på forsikring • Kopi av søknadsskjema til REK - dersom tilgjengelig ønsker vi vurderingen også • Kortfattet CV til alle deltagende utprøvere, datert og signert.

13. Sponsor Sponsor EudraCT database Request Security Code Web-based form Receive by email - Security Code Request EudraCT Number Web-based form Receive by email – EudraCT Number Sponsor will print the email for inclusion to MS CA with CT Application Sponsor can save the email with the EudraCT Number locally, on the sponsor computer system

14. EudraCT Database 2004-123456-33 2004-2968451-21 FR ES DK IR V1 V1 V1 V1 V2 V2 V2 V2 V3 V3 V3 V3 V1 = original application V2 = amendment 1 V3 = amendment 2

15. EUDRACT • EU-database for alle kliniske studier • Indre del bare tilgjengelig for myndigheter • Gjøre barnestudier tilgjengelig for allmennheten og unngå for mange studier Sponsor barn Myndigheter

16. Søknader til Legemiddelverket Søknad valideres Saksbehandlingen starter D-30 3-5 d Sponsor svarer ca d-45 D-60 endelig vurdering For genterapi, somatisk celleterapi og alle legemidler som inneholder genetisk modifiserte organismer (GMOs): Fristen kan forlenges én gang med 30 dager. Evt. ytterligere 90 dager, dersom en gruppe eller en komité må konsulteres. Xenogen celleterapi - ingen maksimal behandlingstid

17. Preklinisk dokumentasjon • Alltid ved 1. gangs utprøving av nytt virkestoff • Dose endring • Endring i behandlingstid (lengre) • Ny pasientgruppe/indikasjon • Viktige endringer

18. Prekliniske dyrestudier skal omhandle • Akutt toksisitet • Langtidstoksisitet ved gjentatte doseringer • Carsinogenisitet • Reproduksjonstoksisitet • Kartlegge målorgan for toksisitet (Lever,nyre etc) • Retningslinjer for lengden på studien og på hvilken art som skal benyttes

19. Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase I and II Trials in EU and Phase I, II and III Trials in the US and Japan* *** See (11). Data from 6 months of administration in non-rodents should be available before the initiation of clinical trials longer than 3 months. Alternatively, if applicable, data from a 9 month non-rodent study should be available before the treatment duration exceeds that which is supported by the available toxicity studies.

20. Duration of Repeated Dose Toxicity Studies to Support Phase III Trials in the EU and Marketing in all Regions* The above Table also reflects the Marketing recommendations in the 3 Regions except that a chronic non-rodent study is recommended for clinical use > 1 month. ** See (11).

21. Dokumentasjon av kvalitet • Nytt preparat • Ny formulering • Ny styrke • Placebo • Ny produsent

22. Dokumentasjon av kvalitet • Krav til produksjon og kvalitetssikring av legemidler til klinisk utprøving (GMP-direktiv 2003/94/EØS og Annex 13) • Batchanalyser • Holdbarhetsstudier • Tilvirkertillatelse • GMP-sertifisering

23. Klinisk dokumentasjon • Protokoll • Oppsummering av alle studier på mennesker (IB) • Pasientinformasjon • I tillegg vil vi ha tilsendt for vurdering: • Etikett/merkingsforslag • Evt. unntak om bruk av apotek • CV for hovedutprøver

24. Protokollen – klinisk vurdering • Kommer aktuelle studie på riktig tid i forhold til utvikling av legemidlet ? • Riktig dosevalg? • Lengde på studien? • Pasientgruppe? • Er den valgte studiepopulasjon relevant? • Er det adekvat kontrollgruppe: placebo/ sammenlikningspreparat?

25. Klinisk vurdering - protokollen • Hypotesen: Gir studien svar? • Formål • Effekt-kriterier • Design • Inklusjons-/eksklusjonskriterier • Endepunkter • Sikkerhet (Rapportering) • Statistikk (Utvalgsstørrelse, analysemtoder )

26. Hang in there …..…

27. Pasientinformasjon/informert samtykket • Formålet med studien • Beskrivelse av behandlingen • Bivirkninger • Skriftlig samtykke fra pasienten • Bekreftelse fra den som har ledet informasjonsprosessen • Forsikring • Innsyn i journal fra myndigheter • Rett til å trekke seg – ikke trekke data som er samlet inn

28. Bivirkningsrapportering • Elektronisk rapportering av Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) til Statens legemiddelverk Sponsor har meldeplikt til Legemiddelverket for alle mistenkte bivirkninger som er dødelige eller livstruende og som er uventede, eller som er alvorlige og uventede 

29. Bivirkningsrapportering 2 • Vi ønsker kun å motta melding om SUSAR oppstått i Norge • Vi bruker EMEAs EudraVigilance Web-løsning • Sponsorer må gå på kurs hos EMEA for å kunne bruke denne løsningen

30. Sikkerhetsrapporter • Halvårlig sikkerhetsrapportering til REKene med line-listings og kopi til legemiddelverket • Årlig sikkerhetsrapport med line-listings (Annual Safety Report, ASR) på legemiddel/virkestoff sendes legemiddelverket og REK • Disse rapportene skal omhandle oppdatert sikkerhetsinformasjon for hele studien/substansen fra alle landene hvor studien er aktiv. • I tillegg skal vårt norske årsrapportskjema vedlegges for hver enkelt aktive studie • Sluttrapport

31. Eksempel 1 • Nytt legemiddel - • Dyrestudier i 5 uker • En lengre studie i rotter pågående • Lengde på behandling i foreslått studie: totalt 80 uker – interimanalyse etter 12 uker • Alle over på høyeste dose i ”venteperioden”

32. Amendments – endringer av studien • Vesentlige endringer • Hva er en vesentlig endring? • Må jeg vente på svar? • Saksbehandlingstid?

33. Statistikk

34. Fordeling på faser 1997-2007

35. Meldte studier i EudraCT (1.05.04 –15.05.07)

36. Hva jobber vi med videre.. • Kommunikasjon/informasjon med sponsor/utprøvere og andre • Forbedre kontakten med de kliniske miljøer • Følge opp studiene/preparatene enda bedre (EudraCT, EudraVigilance) • Legemiddelverkets nettsider

38. Forkortelser • AE – Adverse Event • ADR – Adverse Drug Reaction (bivirkning) • CA - Competent Authrority • CT - Clinical Trial • GCP - Good Clinical Practice • GMP – Good Manufacturing Practice • IB – Investigator’s brouchure • MS - Member State • IMP – Investigational Medicinal Product • REK - Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningstikk • SAE – Serious Adverse Event • SUSAR - Suspected Unexpected Adverse Drug Reaction