Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

1. Posttransplant Böbrek FonksiyonlarıDeğerlendirilmesinde Yöntemler: Hangisi En Doğru?Hangisi En Güvenilir? Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2. PLAN • Glomerülerfiltrasyon (GF) ile ilgili genel bilgiler • GF hızı (GFH) ölçüm ve tahmin yöntemleri nelerdir? • Posttransplant böbrek fonksiyonu ölçümü ve tahmini? • Sonuç ve öneriler

3. BÖBREK HASARI ASEMPTOMATİK /SEMPTOMATİK Kreatinin Yüksekliği ve/veya İdrar Anormallikleri

4. Böbrek Fonksiyonları • Filtrasyon fonksiyonu • Sıvı-elektrolit dengesinin sürdürülmesi • Ve diğerleri……… Renal fonksiyonun değerlendirilmesinde en sık kullanılan test “glomerülerfiltrasyon hızının” belirlenmesidir

5. GFH’ yi Neden Ölçmek İsteriz? • Böbrek hasarını saptamak • Böbrek hasarının şiddetini belirlemek • Böbrek hasarının ilerleme hızını izlemek • Renalreplasman tedavisinin etkinliğini izlemek • İlaç dozlarına karar vermek

6. NKF. KDOQI clinicalpracticeguidelinesfor CKD. Am J KidneyDis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

7. GFH tahminine (MDRD-4-) dayanılarak tanımlanmış KBH ile ilişkili komplikasyonların sıklığı ARTMIŞ KARDİYOVASKÜLER RİSK (Genel populasyonda ve KBH populasyonunda) NKF. KDOQ clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2002;39:Suppl 1:S1-S266 Van Biesen W ve ark. European Heart Journal 2007;28:478-483

8. Posttransplant Dönemde Böbrek Fonksiyonu İzlemi Neden Önemli? • USRDS veri tabanından, 1995-2003 yılları arasında • N:87575 erişkin böbrek transplantlı hasta • Donör tipleri: • Canlı donör • Standart kriterli kadavra donör • Genişletilmiş kriterli donör • Posttransplant 1.yılda MDRD ile tahmin edilmiş GFH’nin, 9 yıllık greft ve hasta sağkalımına etkisi araştırılmış • Alıcı, verici ve transplantasyonla ilişkili faktörler istatistiksel analizler sırasında düzeltilmiş TransplantInternational 2012;25: 179–191

9. TransplantInternational 2012;25: 179–191

10. TransplantInternational 2012;25: 179–191

11. GFH • Filtrasyonkapasitesinin ölçülmesi (fonksiyonel renal kitle) GFH=Fonksiyonel Nefron Sayısı X Birim Zamanda Oluşan UF miktarı • Direk olarak ölçülemiyor • Tahmini GFH (estimated) • Ölçülmüş GFH (measured) • İdeal filtrasyon belirleyicisi • Fizyolojik olarak inert olan • Metabolize edilmeyen • Filtrasyonu serbest • Sentezi, sekresyonu ve reabsorbsiyonu olmayan bir molekül • Kanda ve idrarda düzeyi ölçümü kolay ve ucuz olmalı

12. KREATİNİN

13. Am J Physiol.1932; 102: 534-550 “ “ Hostetter TH ve Meyer TW. Am J Physiol Renal Physiol 2004;287:F868-F870.

14. 130 ml/dk/1.73m2 120 ml/dk/1.73m2 Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

15. GFH’ yi Etkileyen Faktörler Nelerdir? • Yaş • Cinsiyet • Vücut bileşimi ve büyüklüğü • Fiziksel aktivite • Diyet • İlaç kullanımı • Gebelik • Vücut yüzey alanına göre standardize edilir • Standardizasyondan sonra da genç erkeklerde kadınlara göre GFH %8 yüksektir, yaş ile birlikte azalır (40 yaşından sonra 0.75 ml/dk/yıl). • Diurnal varyasyonu vardır

16. GFH Ölçüm/Tahmin Yöntemleri • Eksojen belirleyicilerle GFH ölçümü • İnülin, iohexol, 51Cr-EDTA, 125I-iothalamate, 99mTc-DTPA (soğuk ve sıcak) • Endojen belirleyicilerle GFH tahmini • Serum kreatinini ve 1/serum kreatinin • (Üre Klirensi+KreatininKlirensi)/2 • Kreatininklirensi • Serum kreatininin temel alındığı formüller (>50 formül) • Schwartzformülü -Counahan-Barrat formülü (çocuklarda) • Cockcroft-Gault (C&G) formülü • MDRD çalışması formülü • Nankivell Formülü (Transplantasyon populasyonunda geliştirilmiş) • CKD-EPI formülü (Transplantasyon hastalarını da içeriyor) • Kreatininealternatif moleküller • Serum sistatinC düzeyi • Serum sistatinC temelli formüller (>10 formül) • Beta trace protein • SDMA….. Thomas L ve Huber AR. ClinChemLabMed 2006;44:1295-1302 Levey AS, Stevens LA, Schmid CH. AnnInternMed. 2009;150(9): 604-612. Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

17. BIAS/PRECISION/ACCURACY NKF. KDOQ clinicalpracticeguidelinesfor CKD. Am J KidneyDis 2002;39:Suppl 1:S1-S266

18. Inulin TheKidney, B. Brenner

19. Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

20. Eksojen Belirleyicilerle GFH Ölçümü • Kompleks yöntemler ve rutin kullanılmaları zor • Radyoaktif ya da radyoaktif olmayan maddeler kullanılabiliyor • Pahalı ve zaman alıcı ( krea 0.25 USD, nükleer yöntemler 50 USD) • Ölçümler, merkezler arasında %5-20 varyasyon gösterebilir • İnülinklirensi ile iotalamatklirensinin birlikte değerlendirildiği 100 hastalık bir çalışmada iki yöntem arasında iyi bir korelasyon rapor edilmiştir • GFH’nin 20 ml/dk’nın üzerinde olduğu durumlarda nükleer incelemelerle inülinklirensinin korelasyonu iyidir • Son yıllarda uygulamada ve literatürde standart yöntem olarak kullanımları artmaktadır Levey AS ve ark. J AmSocNephrol 1993;4:1159-71. Poggio ED ve ark. Am J of Transplant 2006;6:100-108. RuleAD. CurrOpinNephrolHypertens 2007;16:242-249. Tidman M ve ark. NephrolDialTransplant 2008;23:154-160 Huang SH ve ark. TranslationalResearch 2011;157:357-367 Kilbride HS ve ark. Am J KidneyDis 2012;XX

21. Endojen Moleküllerle GFH Tahmini • Kreatinin • 113 D molekül ağırlığına sahip bir aminoasit derivesidir • İskelet kasında kreatin ve diyetle alınan et, kreatinin oluşumunu etkileyen en önemli faktörlerdir • Oldukça sabit bir hızda dolaşıma verilir • Oldukça stabil bir kan düzeyi vardır • Serbestçe glomerüllerden filtre edilir, reabsorbsiyonu ve metabolizması yoktur • İdrardaki kreatininin %10-40’ı tübülersekresyon kaynaklıdır, bu sekresyonutrimetoprim ve simetidininhibe eder Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

22. Tek Başına Serum Kreatinini? • Tüm dünyada yaygın ve kolaylıkla ulaşılabilir • Tarihi önemi vardır • Tarama için kullanılabilir • Serum düzeyi, üretim ve atılım hızının bir göstergesidir • Eliminasyonu lineer değildir • Stabil böbrek fonksiyonu varlığında kullanılabilir • Serum düzeyi yorumlanırken dikkat ve doktor gerektiren bir belirleyicidir • GFH tahmininde tek başına kullanılmamalıdır Rule AD ve ark. Kidney Int 2006;69:399-406

23. Lameire N ve ark. Am J Cardiol2006;98:21-26.

24. Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

25. RENAL KLİRENS • GFH’ninindirek olarak ölçümü • Bir dakika içinde Xmaddesinden tamamen temizlenen plazma volümü o maddenin renalklirensi olarak tanımlanır • Clx=(UxX V)/ Px

26. KreatininKlirensi (KreaKL) • Formüllere göre avantajlı olduğu hasta grupları • Diyet alışkanlıkları (vejeteryanlar) • İskelet kası değişiklikleri (kas iskelet hastalıkları, parapleji, amputasyon ve malnutrisyon) • Gebelik ve obezite • Hızla böbrek fonksiyonları değişen hastalar • GFH’nin >60 ml/dk/1.73 m2 olan bireyler • Kısıtlamaları • 24 saat idrar toplama gereği ve eksik idrar toplama • GFH düşüşüyle artan kreatininsekresyonu • GFH’si düşük transplant alıcılarında GFH’yi olduğundan yüksek tahmin eder Lesley AS ve ark. N Engl J Med 2006;354:2473-83. Rodrigo E ve ark. Transplantation Reviews 2007;(21) 1– 16 Fawaz A ve Badr KF. CurrOpinNephrolHypertension 2006;15:643-647.

27. Kreatinin Ölçüm Yöntemleri ve Standardizasyonu • NationalKidneyDiseaseEducation Program (NKDEP)- Kreatinin Standardizasyon Programı: • Kreatinin ölçüm yöntemi IDMS yöntemine göre yeniden kalibre edilmelidir • Serum kreatinin düzeyi virgülden sonra 2 basamak olarak verilmelidir • Serum kreatinini ölçülmüş her hastada, GFH tahmini >60 ml/dk/1.73m2 olarak ve düşük değerlerde gerçek değer olarak rapor edilmeli • Kreatinin ölçüm yöntemi hassaslaştırılıp standardize edilerek GFH tahmini iyileştirilmeli Ölçümyöntemleri: • Alkalin-pikrat (Jaffe) kolorimetrik yöntem (nonkreatininkromojenlerden etkilenir) • Enzimatik yöntem • HPLC • İzotop dilusyonmassspektrometrisi(IDMS) (altın standart) Myers GL ve ark. Clinical Chemistry 2006;52:5-18. Herget-Rosental S ve ark. Clinical Biochem 2007;40:153-161.

28. Vücut Yüzey Alanına (VYA) Göre GFH’nin Düzeltilmesi • VYA (m2) = [VA (kg)0.425X Boy (cm)0.725X 0.007184] • GFH, 1,73 m2’ ye göre düzeltilir (25 yaşındaki bir erişkinin ortalama VYA’ sıdır) • VYA’sı düşük bireylerde GFH’nin olduğundan fazla hesaplanmasına neden olabilir • MDRD, CKD-EPI ve sistatin temelli formüllerin çoğu VYA’ya göre düzeltmeyi yaparak sonuç verir Lamb E. Medicine. 2011;39(6):306-311

29. Cockroft-Gault Formülü • 1976’da %96’ sı erkek olan 249 hastada geliştirilmiştir • Ardından >50’nin üzerinde çalışmayla geçerliliği ispatlanmıştır • KreatininKlirensi= [ (140-yaş)X VA kg ]/72 X serum Krea(mg/dl) • Kadınlarda X0.85 • Kreatininintübülersekresyonu nedeniyle GFH’yi olduğundan yüksek tahmin eder • Genel populasyonda ve klinik uygulamada tek başına serum kreatinininden daha değerlidir ve ideal vücut ağırlığının kullanılması performansını arttırmaktadır • Limitasyonları: • Yeni kreatinin ölçüm yöntemleri yaklaşık %15’i bulan yüksek tahminlere neden olmakta • Obezlerde, ödemli hastalarda vücut ağırlığının etkisi ile yüksek tahmin sorunu • Transplant alıcılarında performansının daha iyi olduğunu gösteren tek bir çalışma yoktur, günümüz koşullarında bu hasta grubunda kullanılması uygun değildir Rodrigo E ve ark Transplantation Reviews 2007;21 : 1– 16 FawazA ve Badr KF. CurrOpinNephrolHypertension 2006;15:643-647.

30. NANKIVELL FORMÜLÜ • Nankivell formülü: GFH= • Erkeklerde: 6.7/SKrea (mmol/L) + (kg)/4 – üre(mmol/L)/2 – 100/boy2 (m) + 35 • Kadınlarda: 6.7/SKrea (mmol/L) + (kg)/4 – üre (mmol/L)/2– 100/boy2 (m) + 25 • 146 renaltransplant alıcısında 751 adet ölçüm, standart yöntem olarak belirlenen 99mTc DTPA GFH ile yapılmış • O dönemde yayımlanmış formüllere göre DTPA klirensi ile en iyi korelasyon elde edilmiş Nankivell BJ ve ark. Transplantation 1995; 59: 1683–1689.

31. MDRD Formülleri • MDRD-6 değişkenli (Formül 7) GFH=170xsKR-0.999xYaş0.176xBUN-0.170xSalb0.318x0.762(kadınsa)x1.180 (siyah ırk) • MDRD-4 değişkenli (modifiye) GFH=186.3xsKR-1.154xYaş-0.203x0.742(kadınsa)x1.212 (siyah ırk) • MDRD (IDMS-krea) GFH=175xsKR-1.154xYaş-0.203x0.742(kadınsa)x1.212 (siyah ırk) • Orjinal formül 1999’da kronik böbrek hastalıklı 1628 hastada geliştirilmiştir • GFH ölçümü 125I –Iotalamat ile yapılmıştır • 2000 yılında formül modifiye edildi • Modifiye MDRD, 2006 yılına kadar GFH tahmini rapor eden laboratuvarlardaen sık kullanılan formüldür • IDMS yöntemiyle yapılan kreatinin standardizasyonu ile formül 2006’da tekrar modifiye edildi Levey AS ve ark. Ann Intern Med 1999;130:461-471 Ann Intern Med 2006;145:247-254

32. MDRD Formülü ve GFH Tahmini • MDRD Çalışması grubu: • Ortalama krea=2.1 mg/dl • Ortalama GFH=40 ml/dk/1.73 m2 • Yalnızca 34 hastada GFH>90 ml/dk/1.73 m2 • Normal yada normale yakın GFH’ye sahip hastalarda ve düşük kreatiningenerasyonu olan hastalarda GFH’yi düşük tahmin eder • Bu hasta gruplarında eksojen bir filtrasyon belirleyicisi veya kreatininklirensi kullanılabilir Levey AS ve ark. AnnInternMed 2006;145:247-254

33. Froissart M ve ark. J amSocNephrol 2005;16:763-73.

34. CKD-EPI FORMÜLÜ(Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI) Collaborationequation) • Karışık bir çalışma grubu (Sağlıklılar, KBH+, KBH-, DM+, ve böbrek alıcıları vs) • Yaş ortalaması 47 • Ortalama GFH 68 ml/dk/1.73m2 • Standart yöntem iotalamatklirensi • CKD-EPI GFH (ml/dk/1.73 m2) = 141 X min (serum krea/κ, 1)α x max(serum krea/ κ, 1)-1.209X 0.993yaşX 1.018 [kadında] X 1.159 [siyahta]. κ = 0.7 (kadında), 0.9 (erkekte) α = -0,329 (kadında), -0,411 (erkekte) • Orijinal formülden sonra CKD-EPIcys ve CKD-EPIcr-cys formülleri de yayımladı* Levey AS, ve ark. AnnInternMed 2009; 150: 604-12. *Inker L ve ark. N EnglJMed. 2012:367(1):20-29.

35. CKD-EPI FORMÜLÜ(Chronic Kidney Disease-Epidemiology (CKD-EPI) Collaborationequation) • Yaşlılar dahil çeşitli populasyonlardaMDRD’den daha iyi bir performans ortaya koymaktadır • Özellikle MDRD’nin performansının düşük olduğu GFH’nin >60 ml/dk olduğu grupta doğruluğu daha iyi bulunmuştur • IDMS yöntemiyle kreatinin standardizasyonu yapıldığı koşulda performansı MDRD’den daha iyi bulunmaktadır Matsushita K ve ark.Am J Kidney Dis. 2010;55(4):648-659. White SL ve ark.Am J Kidney Dis. 2010;55(4):660-670. Killbride HS ve ark. Am J Kidney Dis. 2012;xx(x):xxx

36. SistatinC (sis-C) ve GFH Tahmini • 13 kDA, nonglikolizecysteineproteaseinhibitörü • Tüm nükleuslu hücreler tarafından sabit bir hızda üretilir • Serbestçe filtre edilir ve tübüllerdemetabolize edilir • Renaldisfonksiyonun erken saptanmasında kreatininden üstündür • Serum krea düzeyi GFH 40 ml/dk/1,73 m2’ye düştükten sonra artmaya başlarken, serum sis-C düzeyi GFH 60 ml/dk/1.73 m2’ ye düşmesiyle artmaya başlar Filler G ve ark. ClinicalBiochemistry 2005; 38:1-8 Rosenthal-HergetS ve ark. ClinicalBiochemistry 2007(40):153-161 Grubb A ve ark.ClinChem 2005; 51: 1420-31. Dharnidharka VR ve ark. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6. Laterza OF ve ark. ClinChem 2002; 48: 699e707.

37. SİS-C • AVANTAJLARI: • Yaş, cinsiyet?, ırk ve vücut bileşimi gibi faktörlerden etkilenmiyor • DEZAVANTAJLARI: • Sigara, yüksek doz steroid, KNİ kullanımı, DM, proteinüri, serum albumin düzeyi ve tiroiddisfonksiyonu gibi faktörler düzeyini etkileyebilir • Pahalı (kreatinin 0.25 dolar, sis-C 3 dolar) • Serumda ölçüm yöntemi standardizasyonunda eksiklikler var • Transplantpopulasyonunda yapılmış bir çalışmada: • Kadınlarda, serum kreatinini ile birlikte serum sis-C düzeyi düşük • Serum albumini yüksek olanlarda sis-C düşük • BKİ’si fazla olanlarda sis-C düzeyi yüksek bulunmuş • Prednizon dozu, MMF, siklosporin ve takrolimusun herhangi bir etkisi gözlenmemiş • Yaş,ırk ve sigara içiminin de bir etkisi bulunmamış White CA ve ark. Am J Kidney Dis 2009;54:922-930.

38. Sis-C ve GFH Tahmini • 2000 yılından itibaren 10’dan fazla sis-C temelli formül geliştirilmiştir • Bazı çalışmalarda serum kreatinini ve formülllerinden üstün, bazılarında da farksız bulunmuştur • KBH’yı saptamada daha sensitif ve spesifik olduğu bildirilmektedir • GFH >60 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda özellikle anormal kas kitlesi olanlarda ve akut böbrek yetmezliğinde potansiyel avantajları olabilir Filler G ve ark. ClinicalBiochemistry 2005; 38:1-8 Rosenthal-HergetS ve ark. ClinicalBiochemistry 2007(40):153-161 Grubb A ve ark.ClinChem 2005; 51: 1420-31. Dharnidharka VR ve ark. Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6. Laterza OF ve ark. ClinChem 2002; 48: 699e707.

39. Am J Kidney Dis2010; 56:1140-1157.

40. “MERKEZ ETKİSİ…BİR FORMÜL GELİŞTİRİLDİĞİ MERKEZDE DİĞER • FORMÜLLERDEN DAHA İYİ PERFORMANS GÖSTERİR” • Kullanılan standart yöntem farklılıkları • Formüllerin geliştirildiği çalışma grubu heterojenitesi • Kreatinin ölçüm yöntemi-kalibrasyonu ve standardizasyonundaki • farklılıklar KREATİNİN TEMELLİ FORMÜLLERİN BİRBİRLERİYLE KARŞILAŞTIRILMASI

41. N=209 • 125I-iothalamateklirensi standart yöntem olarak kullanılmış Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

42. Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

43. MDRD > C&G ve NANKIVELL FORMÜLÜ • 3 formül içinde performansı en iyi olan MDRD formülü • KNİ kullanan hastalarda da bu durum geçerli • Başka bir formül geliştirilene kadar, greft fonksiyonunun sonlanım noktası olacağı klinik araştırmalarda izotop incelemeleri, böbrek alıcılarında standart yöntem olarak kullanılabilir • Iotalamat GFH’ye göre %20 doğruluk oranı: • MDRD için %53 • CG için %38 • NK için %37 • Aslında MDRD dahil bu formüllerin performansı optimal olmaktan çok uzak.. Poggio ED ve ark. American Journal of Transplantation 2006; 6: 100–108

44. N=1297, 2520 inülinklirensi ölçümü yapılmış (2003-2009) • Ölçümler 1. 3. 5. yıllarda ve sonrasında her 5 yılda 1 • C&G, Nankivell, MDRD ve CKD-EPI karşılaştırılmış Transplantasyon alıcılarında MDRD formülünün performansı en iyi bulunmuş!!!!! Transplantation 2011;92: 1005–1011

45. 1999-2011 • Standart bir yöntemle (inülin veya nükleer yöntemler) karşı en az 2 kreatinin temelli formülün (MDRD ve CKD-EPI) doğruluğunun karşılaştırıldığı 12 çalışmanın verileri değerlendirilmiş • N:12898 • 3 çalışma genel populasyonda • 3 çalışma böbrek alıcılarında • 1 çalışma canlı verici adaylarında • 1 çalışma verici nefrektomisinden önce ve sonra • 1 çalışma kanserli hastalarda • 3 çalışma heterojen bir grupta AnnInternMed. 2012;156:785-795.

46. 10 çalışmada CKD-EPI, 2 çalışmada MDRD daha üstün bulunmuş • Böbrek alıcılarında yapılmış 2 çalışmada* MDRD formülünün performansı daha iyi bulunmuş • Ortalama GFH’si >60 ml/dk/1.73 m2’ nin üzerinde olan çalışmalarda CKD-EPI, düşük GFH ortalaması durumunda da MDRD formülü daha doğru bulunmuş • Tüm gruplar ve tüm GFH düzeyleri göz önüne alındığında CKD-EPI ne de MDRD’nin doğruluk oranları optimal bulunmamış • Kreatinin temelli formüllerle istenen doğruluk oranlarına ulaşmak mümkün görünmüyor • Yeni filtrasyon belirleyicileriyle yapılmış yeni değerlendirmelere ihtiyaç vardır *Kukla A ve ark. NephrolDialTransplant. 2010;25:1653-61. *Pöege U ve ark.NephrolDialTransplant. 2011;26:4104-8. AnnInternMed. 2012;156:785-795.

47. KREATİNİN VE SİSTATİN-C TEMELLİ FORMÜLLERİN KARŞILAŞTIRILMASI

48. RenalTransplant Alıcılarında GFH Tahmini • 105 renaltransplant alıcısında, 99mTc-DTPA, MDRD ve serum sistatin C düzeyleri eş zamanlı olarak değerlendirilmiş • Genel grupta MDRD ve sistatinC arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamış • GFH>40 ml/dk/1.73m2 olan hastalarda, sistatinC’nin doğruluğu daha fazla bulunmuş • MDRD ulaşılabilirliği kolay bir test olarak fonksiyonel greftli hastalarda tercih edilebilir, yüksek tahmini değerler elde edildiğinde Cys C doğrulama testi olarak kullanılabilir Pöge U ve ark. Clin Transplant 2006; 20:200-205.

49. 108 renaltransplant alıcısında, 99mTc-DTPA, MDRD ve sis-C temelli formüller eş zamanlı olarak değerlendirilmiş Sis-C temelli formüller transplant hastalarında kreatinin temelli formüllere göre daha yüksek doğruluk oranına sahiptir !!!!! Pöge U ve ark. Kidney International 2006; 70:204–210

50. N:42, 16’sı KC nakilli • Standart yöntem 99m Tc-DTPA plazma klirensi • Formüller: • MDRD, CKD-EPI • Filler, Grubb, Hoek, Larsson, LeBricon ve Rule formülleri • Ortalama GFH:70,9 ml/dk (22-125 ml/dk/1.73 m2) Hoek formülü, GFH düzeyinden ve transplantasyon durumundan bağımsız olarak en iyi performansı göstermiş… TranslationalResearch 2011;157:357–367