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Inibitori delle DNA topoisomerasi

Inibitori delle DNA topoisomerasi.  a.a.1200.  a.a.660. NH 2. COOH. NLS. Y 804. PO 4. ATP. STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II. Regione ATPasica (omologa a GyrB). Regione catalitica (omologa a GyrA). Regione C-terminale (variabile).

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Inibitori delle DNA topoisomerasi

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Presentation Transcript

  1. Inibitori delle DNA topoisomerasi

  2.  a.a.1200  a.a.660 NH2 COOH NLS Y 804 PO4 ATP STRUTTURA DELLE DNA TOPOISOMERASI II Regione ATPasica (omologa a GyrB) Regione catalitica (omologa a GyrA) Regione C-terminale (variabile)

  3. MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

  4. MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ATTIVI SULLA DNA TOPOISOMERASI II

  5. ANTRACICLINE

  6. DAUNORUBICINA

  7. EFFETTI TOSSICI DELLE ANTRACICLINE • mielotossicità (neutropenia, trombocitopenia) • mucosite • alopecia • cardiotossicità • gravi lesioni tessutali da stravaso

  8. Actinomicina D ALTRI AGENTI INTERCALANTI

  9. EPIPODOFILLOTOSSINE

  10. EFFETTI TOSSICI DELLE EPIPODOFILLOTOSSINE • mielotossicità • nausea, vomito (VM26 > VP16) • alopecia • reazioni di ipersensibilità • mucosite (ad alte dosi)

  11. ALTRI “VELENI” NON INTERCALANTI

  12. MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II

  13. MECCANISMI DI RESISTENZA AI VELENI DELLA TOPO II •  dei livelli di attività enzimatica • produzione di forme alterate dell’enzima • (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA • (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco • (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare • shift da isoforma  a isoforma 

  14. ALTRI MECCANISMI DI RESISTENZA A ANTRACICLINE E EPIPODOFILLOTOSSINE •  espressione della P-gp •  espressione della MRP-1 •  espressione di LRP • limitatamente alle antracicline:  dei livelli intracellulari di glutatione e/o dell’attivita di enzimi glutatione-dipendenti (glutatione transferasi; glutatione perossidasi)

  15. MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEI DANNI INDOTTI DAI VELENI DELLA TOPO II

  16. INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

  17. INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

  18. INIBITORI CATALITICI DELLA DNA TOPOISOMERASI II

  19. STRUTTURA DELLA DNA TOPOISOMERASI I 651 696 765 197 1 NH2 COOH NLS Y 723 Lys

  20. Camptotheca acuminata

  21. EFFETTI TOSSICI DELLE CAMPTOTECINE • mielotossicità (prev. neutropenia) • nausea, vomito; diarrea (non gravi) • debolezza • alopecia • febbre • orticaria • mucosite

  22. MECCANISMI DI RESISTENZA ALLE CAMPTOTECINE •  dei livelli di attività enzimatica • produzione di forme alterate dell’enzima • (i) a livello del sito di riconoscimento per il DNA • (iI) a livello del sito di riconoscimento per il farmaco • (iii) a livello della sequenza di localizzazione nucleare •  dei livelli di attività della topo II •  dei livelli di CPT11-converting enzyme • (solo per irinotecano)

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