PARANEOPLASTİK SENDROMLAR

1. PARANEOPLASTİK SENDROMLAR RTM

2. Malignitelerle ilişkili olarak ortaya çıkan çeşitli kas iskelet sendromları vardır. Bugüne dek araştırılmış neoplazi ile romatolojik sendrom birlikteliği başlıca 4 ana başlık altında toplanabilir.

3. 1- Romatolojik sendromlar ve malignite arasındaki direkt birliktelik: Malign hastalık, burada ilgili yapıları doğrudan etkileyerek kas-iskelet sistemi belirtilerine neden olur.

4. 2-Romatolojik sendromlar ve malignite arasındaki indirek birliktelik: *Malign hastalığın uzak etkilerine bağlı olarak bazı kas-iskelet sistemi belirtileri ortaya çıkar. *Tümör tarafından oluşturulan hormon-enzim yapısındaki maddeler ve immünglobulin gibi bazı humoral faktörlerle geliştiği kabul edilen bu lokomotor sendromlar paraneoplastik sendromlar başlığı altında toplanırlar. *Malignitenin tedavisi ile bu belirtilerde dramatik bir iyileşme gözlenir.

5. 3- Önceden var olan bir kollajen doku hastalığında malignite gelişme olasılığı: ÖrneğinSjögren Sendromunda lenfoma gelişmesinde görüldüğü gibi kontrol gurubuna göre anlamlı derecede daha sıktır.

6. 4- Romatolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlı gelişen malignite: Tedavide kullanılan bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların etkisiyle gittikçe artan sıklıkta tanımlanmaktadır.

7. 1-Malignite ve Kas-iskelet sendromları arasındaki direkt birliktelik: • Malignite: • Primer olarak kas-iskelet sistemi kaynaklı olabilir, • Eklem ve komşu yapılarda romatolojik yakınma ve belirtilere neden olabilir, • Kas-iskelet sistemine oluşturduğu metastazlar ile romatolojik bir tablonun ortaya çıkmasına neden olabilir.

8. Primer olarak kas-iskelet sistemi kaynaklı : a) Sinovyumun primer neoplazik tutuluşu *Pigmentli villonodüler sinovit b) Sinovyumun sistemik tümör tarafından infiltrasyonu *Lösemi *Lenfoma

9. Eklem ve komşu yapılarda romatolojik yakınma ve belirtilere neden olan: a) Primer lenfoma b) Osteojenik sarkom c) Kondrosarkom d) Dev hücreli tümör

10. Kas-iskelet sistemine oluşturduğu metastazlar ile romatolojik tabloya neden olan : a) Kemik b) Sinovyum c) Kas

11. Sinovyum’un genellikle benign ve inflamatuar bir hastalığıdır. Eklemin tüm yönlerinde sinovyal zarı etkileyerek sinovyal kalınlaşma oluşturur. Lokal olarak agresif olabilir ve kemik, eklem kapsülü, tendonlar ve yumuşak dokular içine yayılabilir. Metastaz yapmaz. İzole şekilde bursalarda da ortaya çıkabilir. En fazla 20-30 yaşlar arası genç erişkinleri tutar ve cinsiyet ayrımı gözetmez. Pigmentli villonodüler sinovit

12. Çeşitli maligniteler, metastaz yaparak kas-iskelet sistemi bulguları verebilmektedir. Eklemler veya eklem çevresinde ağrısı olan hastalarda metastatik bir patoloji de düşünülmelidir. Kemik metastazları özellikle uzunkemiklerde ve omurgada gözlenir. En sık metastaz meme ve akciğer kanserinden kaynaklanmaktadır.

14. Karser metastazı sonucu gelişen artrit, sinovyum ve eklem çevresi kemiğin tutulmasına bağlı gelişen reaktif sinovit sonucudur. Sıklıkla monoartrit şeklinde olup diz ve kalça en çok etkilenir. Nadiren de olsa el-ayak bileği ve küçük eklem tutuluşları da olabilir. Poliartrit şeklinde tutulum genelde asimetriktir ve gerçek bir romatolojik patoloji ile karışabilir.

15. Omuz bölgesi metastazı omuz eklem artraljisi veya rotator cuff yırtığını anımsatabilir ve sıklıkla meme ve akciğer kanserlerinden kaynaklanır. Sık olmasa da küçük kemik metastazları altta yatan bronş kanseri habercisi olabilir.

16. Metastatik karsinomatöz artrit tanısı: Halsizlik, kilo kaybı, İnatçı ve uzamış bir klinik seyir, Tedaviye yanıt alınamaması, Sinovyal sıvı analizinde kristal ve enfeksiyon etkeninin olmayışı, Genellikle hemorajik olan sinovyal sıvının boşaltmayı takiben hızla yeniden toplanması, Radyografide kemik harabiyetini gösteren değişiklikler, Hastada daha öncesine ait malignite öyküsü tanı için anlamlı ipuçlarıdır.

17. Lösemiler Simetrik veya gezici artrit - artralji, kemik ağrısı ve hassasiyeti vardır, Kemik ağrısı ve %10 vakada omurga ağrısı olabilir, Lösemik sinovyal infiltrasyona bağlı gelişen artritte eklem ağrısı oldukça yoğundur, şişlik yok veya azdır, Ayak bileği ve dizler sıklıkla tutulan eklemlerdir, Çocuklarda poliartrit löseminin başlangıç belirtisi olabilir. RF (+) ve romatoid nodül benzeri nodüller olabilir Hastaların eklem ve kemik yakınmaları kemoterapi ile yatışır.

18. Lenfoma Gece yoğunlaşan kemik ağrısı, lenfomalı olgularda gözlenen en sık kas-iskelet belirtisidir. T-hücreli lenfoma en sık ve eroziv olmayan eklem patolojisi oluşturan lenfoma tipidir. Yaygın eritrodermi ile birlikte ise mycosis fungoides’i akla getirmelidir.

19. 2-Malignite ve Kas-İskelet sendromları arasındaki indirekt birliktelik: • Ektopik hormon üretimine bağlı endokrin Paraneoplastik sendromlar tüm olguların 1/3’ünden sorumludur. • Bağ dokusu, hematolojik ve nöromüsküler Paraneoplastik Sendromlar ise geri kalanı yapar. • Bu olgularda kanserin başarılı bir şekilde tedavi edilmesi, kas-iskelet sistemi belirtilerinde anlamlı bir iyileşme gösterir. • Bu hastalarda eklem şikayetlerinin yeniden alevlenmesi tümörün nüksetmesinin habercisi olabilir.

20. Paraneoplastik sendromlar: • Karsinomatöz poliartrit • Hipertrofik osteoartropati • Amiloidozis • Sekonder gut • Vaskülit • Mikst kriyoglobulinemi • Pannikülit • Fasiit • Refleks sempatik distrofi sendromu • Eritromelalji • Atipik polimiyaljia romatika

21. Dijital nekroz Gode bırakan ödemle birlikte remittent seronegatif simetrik sinovit (RS3PE) Multisentrik retikülohistiyositozis Lupus benzeri sendromlar Antifosfolipid antikorlar Osteojenik osteomalazi Lenfoid granülomatozis Sarkoidoz Dermatomiyozit/Polimiyozit

22. Karsinomatöz poliartrit: • Malignite ile ilişkili olarak gelişen artriti tanımlamak için kullanılan bir terimdir. • Genellikle yaşlı hastalarda gelişir • Şiddetli bir başlangıcı vardır • Malignite teşhisi ile yakın zamanda ortaya çıkar. • En sık meme, kolon, akciğer ve over kanserlerinde, aynı zamanda lenfoproliferatif hastalıklarda rapor edilmiştir.

23. Karsinomatöz poliartritin özellikleri: • Artritin başlangıcı ve malignite tanısı arasında yakın zamansal ilişki • Geç yaşta başlangıç • Asimetrik eklem tutuluşu • Şiddetli ve ani başlangıç • El bilekleri ve el’in küçük eklemlerinin korunurken, alt ekstremite tutulumunun daha ön planda olması

24. Romatoid nodüllerin yokluğu RF negatifliği Ailesel romatizmal hastalık öyküsünün olmaması Sinovyal zardaki nonspesifik histopatolojik görünüm Periostal reaksiyonun olmaması Tıbbi tedaviye yanıtsızlık

25. Tümör bir bağ dokusu reaksiyonunu provake eden mediyatörler sentezleyebilir. Sinovyum ile immünolojik olarak yabancı neoplastik doku veya ürünleri arasında çapraz reaksiyon verebilen antijenik determinantlar bulunabilir. Ortak bir konakçı defekti, neoplazm ve romatolojik hastalık gelişimiyle ifadesini buluyor olabilir. Tümöre reaksiyon olarak gelişen konakçı faktörleri, doğal bariyeri hasara uğratarak bir bağ dokusu patolojisi gelişimine neden olabilir. Tümör yerini drene eden hiperplastik lenf bezlerindeki lenfositlerden kaynaklanan otoimmün bir olay sonucu gelişebilir. Karsinomatöz poliartritin patogenezi:

26. Tümör spesifik antijene karşı antikorlar içerebilen dolaşan immün kompleksler sorumlu olabilir. Artritik semptomlar malignitenin başarılı tedavisi ile genellikle düzelir. Kanser metastaz yapınca semptomlar alevlenebilir.

27. Jaccoud tipi artropati: • Hızla gelişen, non-eroziv, deformite oluşturan, fakat ağrısız bir artropati ile karakterizedir. • Akciğer kanserinin başlangıç belirtisi olabilir. • Üst ekstremite ağırlıklı simetrik eklem tutuluşu göstermesi ve ağrı, şişlik olmaması ile karsinoma poliartritinden kolaylıkla ayırt edilebilir.

28. Hipertrofik Osteoartropati (HOA): • Uzun kemiklerin kronik proliferatif periostiti, el ve ayak parmaklarında çomaklaşma (clubbing) ve oligo/poliartiküler sinovit ile karakterize bir sendromdur. • Çomak parmak genellikle bulunur, fakat sendromun değişmez parçası değildir. • Hafif artralji, belirgin poliartrit, tek veya iki taraflı jinekomasti bulunabilir.

31. Eğer benign bir hastalık ile birlikte ise genellikle sinsi bir başlangıç vardır. Malignitelere sekonder ise, akut bir başlangıç gösterebilir ve şiddetli duyarlılık, akut gut ve RA’i anımsatabilir. Semptomlar hareketle kötüleşebilir. Tutulan eklemler genellikle metakarpofalangeal eklem, el bilekleri ve dizlerdir.

32. En sık olarak akciğer Ca eşlik eder. Göğüs içindeki malignitelerin % 5-10’unda görülür. Diyafragmatik nörilemmoma ve plevral mezetelyoma’da %50’ye varan sıklık bildirilmiştir. Akciğerin adenokarsinomu ve skuamöz hücreli karsinomunda sık, küçük hücreli karsinomunda ise nadir görülmektedir.

33. Patogenezi bilinmemektedir. Akciğer kanserinde dolaşımda yüksek sevilerde bulunan vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) patojenik bir rolü olabileceği düşünülmektedir. Tedavi altta yatan hastalığın tedavisidir. Tümörün çıkarılması veya kemoterapi sıklıkla semptomların geriye dönüşü ile sonuçlanır. Radyoterapi de eklem semptomlarında rahatla sağlar.

34. Amiloidoz: • Bir veya birden fazla organın ekstrasellüler matriksinde, insolubl proteinöz bir materyalin birikimi ile karakterize bir sendromdur. • Hipernefroma ve Hodgkin hastalığı, sekonder amiloidoz ile en sık komplike olan malignitelerdir. • Sekonder amiloidoz gastrointestinal karsinomlar, akciğer ve genitoüriner malignensiler, non-hodgkin lenfoma ve malign melanomalarda da tanımlanmıştır.

35. Vaskülit: • Vaskülitin maligniteli hastalarda yaygın değildir, yalnızca % 8 görülür. • Bu ilişki lenfoproliferatif ve miyeloproliferatif hastalıklarda belirgin şekilde daha yüksektir. • Genelde malignitenin tanısından önce ortaya çıkar. • Vaskülit küçük ve kutanöz damarları etkiler. • Bazı hastalarda vaskülit, aylar içinde tanımlanırken, diğerlerinde vaskülit tanı ve tedavisinden yıllar sonra kanser ortaya çıkar. • Bu durum kanserin, vaskülitin bir sonucu mu, yoksa tedavisinin bir sonucu mu olduğu konusu belirsiz kalmıştır.

36. Vaskülitin etyopatogenezinde suçlanan mekanizmalar 1-Tümör antijenleri ve bunlara karşı meydana gelen antikorların reaksiyonu ile oluşan immün kompleksler, 2-Endotel hücrelerine yönelmiş antikorlar ile vasküler lezyonların gelişmesi, 3-Kanser hücrelerinin damar duvarını direkt olarak etkilemesi.

37. Malignite ile birlikte gözlenen vaskülopatik sendromlar -Gezici yüzeyel tromboflebit -Derin ven trombozu -Non-bakteriyel trombotik endokardit -Antifosfolipid sendromu -Kriyoglobulinemi -Hafif zincir vaskülopatisi

38. -Kutanöz vaskülit -Sistemik vaskülit -Atriyal miksoma orijinli embolik olaylar -Raynaud fenomeni -Eritema nodozum -Hiperviskozite sendromları

39. Malignite en sık birliktelik gösteren vaskülitik belirti kutanöz vaskülit’dir Patolojik olarak genellikle lökositoklastik tiptedir. Multipl Miyelomun da belirtisi olabilir ve sıklıkla IgA monoklonal gamopati ile birliktedir. Vazo nervorumların paraneoplastik vasküliti şiddetli bir mononörit multipleks tablosu ile malignite tanısından haftalar veya aylar önce gelişebilir.

41. Kriyoglobulinemi: • Düşük ısılarda çöken immünglobulinlerdir. • Hastalar hiperviskozite semptomları veya vaskülit tablosu ile karşımıza gelebilir. • Klinik olarak: yorgunluk, artralji veya artrit, kutanöz vaskülit veya purpura, nöropati, dijital iskemi, iç organ tutulumu (renal veya pulmoner) bulguları vardır.

42. Kriyoglobulinlerin 3 tipi vardır: Tip 1: Lenfoproliferatif bozukluklar ile ilişkilidir. Tip 2: Hepatit C enfeksiyonu, Non-hodgkin lenfoma, Hepatosellüler karsinom ile ilişkilidir. Tip 3: Bağ dokusu hastalıklarını içeren (SLE, RA) çeşitli hastalıklarda ve enfeksiyonlarda görülür.

43. Raynaud fenomeni ve Dijital nekroz: • Raynaud fenomeni purpura, dolaşım bozukluğu ve nadiren soğuğa maruz kalmayı izleyen damar oklüzyonu sonucunda gelişir. • Plazma hücre diskrazisileri ile birlikte olabilir. • 50 yaşın üzerinde hastalarda Raynaud fenomeni gelişmesi, özellikle asimetrik görünümde veya parmak nekrozları ile birlikte olması bunun bir paraneoplastik sendrom olması ihtimalini yükseltir.

44. Bu özellikler malignite tanısından ortalama 7-9 ay önce gözlenir. Çeşitli tümörler ve lenfoproliferatif bozukluklar bu sendrom ile ilişkilidir. Gastrointestinal ve pulmoner tümörler ile birliktelik daha sıktır. Raynaud fenomeninde parmaklardaki iskemi için öne sürülen mekanizmalar: 1) Kriyoglobulinemi 2) İmmün komplekslerin oluşturduğu vazospazm 3) Aşırı koagülabilite 4) Nekrotizan vaskülit’dir.

45. Pannikülit: • Ciltte, daha derin dokulara kadar uzanan şişlik ve sertleşme ile karakterizedir. • Hastalarda eritema nodozumdakine benzer şekilde artrit ve cilt altı nodüller gelişebilir. • Kan ve dokuda eozinofili sıktır. • Bazı enfeksiyonlara, vasküler veya travmatik nedenlere bağlı olarak gelişebileceği gibi idiyopatik de olabilir.

47. Az sayıda hastada bu sendrom altta yatan malignite ile ilişkilidir. Daha çok hematolojik malignitelerde gelişir. Genellikle eş zamanlı olarak veya ilk yıl içinde tanı konur. Daha çok kadınlarda görülür ve genellikle prednizon tedavisine direnç vardır. Bazen fasiitis altta yatan malignite tedavisi ile geriler.

48. Palmar fasiit: • Parmaklarda progresif bilateral kontraktürler • Palmar fasiyanın fibrozisi • İnflamatuar poliartrit ile karakterizedir. • Genellikle over, meme, gastrik ve pankreatik tümörler gibi altta yatan bir malignite ile ilişkilidir.

49. Refleks sempatetik distrofi sendromu (RSDS): • RSDS ve omuz-el sendromu, tutulan ekstremitede bölgesel ağrı, şişlik, vazomotor instabilite ve fokal osteoporoz ile karakterizedir. • Bu hastalarda inme, miyokard infarktüsü veya geçirilmiş bir travma öyküsü yoksa ve tedaviye cevap yetersiz ise altta yatan bir malignitenin araştırılması gerekir.

50. Akciğer apeksindeki Pancoast tümöründe veya stellat gangliona veya brakial pleksusa yayılan diğer malignitelerde RSDS geliştiği bildirilmiştir. Altta yatan maligniteye karşı uygulanan direkt tedavi, RSDS semptomlarında bir miktar iyileşme sağlayabilir.