Modul 2

1. Modul 2 Die Pathophysiologie venookklusiver Erkrankungen (VOD)

2. VOD, venookklusive Erkrankung Lernziele • Die Ursache der VOD zu verstehen • Den Verlauf der Pathophysiologie der VOD zu verstehen • Den pathophysiologischen Endpunkt der VOD erkennen zu können

3. Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom • Man geht davon aus, dass bei der HSZT die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen folgendermaßen aktiviert werden: • Durch die Konditionierung • Durch Zytokine, die von verletztem Gewebe erzeugt werden • Durch mikrobielle Produkte, die die Schleimhautbarriere durchdringen • Durch den Ansiedlungsprozess (Engraftment) • Intensive und nachhaltige Aktivierung der Endothelzellen schädigt die Zellen • Es wird angenommen, dass die Alloreaktivität zu dieser Aktivierung und nachfolgenden Schädigung beiträgt. • Dies erklärt die höhere Inzidenz dieser Komplikationen nach einer allogenen Transplantation. Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

4. CNI, Calcineurininhibitoren; CLS, Kapillarlecksyndrom; DAH, Diffuse alveolare Hämorrhagie; ES, Engraftment-Syndrom; GCSF, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (Granulocyte Colony-stimulating Factor); HSZT, Hämatopoetische Stammzelltransplantation; IPS, Idiopathisches Pneumonie-Syndrom; LPS, Lipopolysaccharid; TAM, Transplantations-assoziierte Mikroangiopathie; VOD, venookklusive ErkrankungCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–150202 Frühe Komplikationen der HSZT:vaskuläres Endothelsyndrom Multiorgan-Dysfunktionssyndrom DAHES IPS CLSESTAM VOD TAM TAM Organ- dysfunktion Endothel- dysfunktion (pathologisch) Endothelphenotyp repräsentiert eine Nettobelastung für den Wirt (Obstruktion des kapillären Flusses, Fibrin-assoziierte Aggregate, Thrombozyten- und Leukozytenadhäsion, Endothelapoptose) Endothel- aktivierung (physiologisch) Prokoagulanter Zustand Entzündungs- reaktion ErhöhtePermeabilität Gefäßverengung Konditionierung G-CSF CNI LPS/Infektionen Ansiedlung (Engraftment) Alloreaktivität Hämatopoetische Stammzelltransplantation

5. Richardson PG et al.Expert Opin Drug Saf2a013;12:123–136 Venookklusive Erkrankung • VOD (auch sinusoidales Obstruktionssyndrom oder SOS genannt) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer HSZT. • Aufgrund der vor der HSZT erfolgenden Konditionierung produzieren die Hepatozyten in der Leber toxische Metaboliten. • Diese Metaboliten lösen die Aktivierung, Schädigung und Entzündung der Endothelzellen aus, die die Sinusoiden auskleiden. • Die Sinusoide sind kleine, in der Leber anzutreffende kapillarähnliche Blutgefäße. • Das führt letztendlich zu einer VOD, die charakterisiert ist durch: • Erhöhte Thrombosen und verminderte Fibrinolyse • Schädigung und Verengung der Sinusoiden • Entzündung Histologischer Schnitt der Leber unter einem Mikroskop betrachtet. Blutgefäße werden rot, Zellkerne blau und Zytoplasma rosa dargestellt.

6. Die aus der Chemotherapie resultierende Zelltoxizität schädigt die Auskleidung der Lebersinusoiden Richardson PG et al.Expert Opin Drug Saf2013;12:123-136 Sinusoidale Endothelzellen Erythrozyten Toxische Metaboliten Thrombozyten Aus der HSZT-Konditionierung resultierende toxische Metaboliten schädigen und aktivieren die sinusoidalen Endothelzellen.

7. Aktivierung der sinosoidalen Endothelzellen kann auf verschiedene Weise zu einer Entzündung und Verengung der Sinosoiden führen Richardson PG et al.Expert Opin Drug Saf2013;12:123-136 Sinusoidale Endothelzellen Adhäsions-moleküle Thrombozyten Heparanase Zytokine Erythrozyten Zytokine Die Ansammlung von Zellen und Ablagerungen im Disse’schen Raum, dem perisinusoidalen Raum zwischen Endothel und Hepatozyten, führt zu einer Verengung der Sinosoiden.

8. VOD ist charakterisiert durch verstärkte Bildung und verringerten Abbau von Blutgerinnseln PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor-1; TF, GewebefaktorRichardson PG et al.Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136 Erythrozyten Zytokine Fibrin Heparanase Adhäsionsmoleküle Gewebe-faktor PAI-1 Thrombozyten Die Verengung der Sinusoiden, embolisierten Endothelzellen und verstärkte Bildung von Blutgerinnseln führen zum Endpunkt der VOD, d. h. der Obstruktion der Sinusoiden.

9. Pathophysiologie der VOD Geschädigte Endothelzellen und Hepatozyten ICAM, intrazelluläres Adhäsionsmolekül; IL, Interleukin; TNF, Tumornekrosefaktor; VCAM, vaskuläres ZelladhäsionsproteinRichardson PG et al.Expert Opin Drug Saf2013;12:123–136; Coppell JA et al.Blood Rev 2003;17:63–70 • Aktivierung und Schädigung durch die zur Konditionierung angewandten Zytostatika. Die Schäden werden direkt und durch Zytokine (wie folgt) hervorgerufen: • TNF-α, IL-1b, IL-6 Auslösung mehrerer Reaktionen • Verstärkte Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 an der Oberfläche der Endothelzellen • Aktivierung der Leukozyten, die zusätzlich entzündliche Zytokine freisetzen • Verdauung der extrazellulären Matrix Entzündung Zytoskeletale Struktur Sinusiodale Verengung • Pfortader-Hypotonie • Obstruktion des hepatischen venösen Ausflusses VOD

10. Zusammenfassung der VOD-Pathophysiologie • Die Konditionierung vor der HSZT steigert die Aktivierung der Endothelzellen, was die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten schädigt. • Die Ansammlung von Zellen im Disse’schen Raum (dem perisinusoidalen Raum), zunehmende Entzündung und Bildung von Blutgerinnseln führt zu einer Verengung der Sinosoiden. • Dies hat wiederum eine VOD zur Folge, die durch eine Blockierung der Sinusoiden, Pfortader-Hypotonie und reduzierten hepatischen venösen Ausfluss charakterisiert ist.

11. Selbstprüfungsfragen • Auf welches Hauptorgan wirkt sich die VOD aus?

12. Selbstprüfungsfragen • Welches Nebenprodukt der HSZT-Konditionierung schädigt die sinusoidalen Endothelzellen und Hepatozyten?

13. Selbstprüfungsfragen • Welche ist keine Charakteristik einer VOD-Pathophysiologie? • Verstärkte Bildung von Blutgerinnseln • Verminderter Abbau von Blutgerinnseln • Expansion der Sinusoiden • Entzündung

14. Selbstprüfungsfragen • Wodurch wird die Obstruktion der Sinusoiden hervorgerufen?