1 / 37

Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt?

Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt?. Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen. NABON / BOOG 2008. Onderwerpen. Hormonale therapie: Hoe lang? Tamoxifen of AI? - HST - CYP2D6 en Tamoxifen

vicki
Download Presentation

Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Systemische therapie:zijn alle doelen nu bereikt? Dr. Yvonne Kamm internist-oncoloog UMC St Radboud Nijmegen NABON / BOOG 2008

  2. Onderwerpen Hormonale therapie: Hoe lang? Tamoxifen of AI? - HST - CYP2D6 en Tamoxifen Targeted therapie: Trastuzumab Lapatinib Pertuzumab NABON / BOOG 2008

  3. ATLAS-trial Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorther Internationale gerandomiseerde trial 10 vs 5 jaar tamoxifen 11.500 vrouwen – voorlopige resultaten Peto, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

  4. ER-status en compliance • ER+ 59% • ER niet getest 41% • → gedeelte ER+ ~ 90%, niet 100% • Hormonale behandeling 2 jaar na randomisatie 83% v 4% → verschil ~ 80%, niet 100% NABON / BOOG 2008

  5. Mogelijke verdere effecten 10 v 5 jaar tamoxifen in ER+ NABON / BOOG 2008

  6. ATAC-trial‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination Analyse effectiviteit en veiligheid 100-maanden mediane follow-up Anastrozole v Tamoxifen Forbes, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

  7. ATAC trial design Postmenopausal women with invasive breast cancer (n = 9366) Surgery  radiotherapy  chemotherapy Randomisation 1:1:1 for 5 years Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen arm Tamoxifen (n = 3116) Anastrozole (n = 3125) Combination n=3125 ITT population n = 3125 Safety population n = 3092 HR+ subpopulationn = 2618 ITT population n = 3116 Safety population n = 3094 HR+ subpopulationn = 2598 ITT, intent-to-treat; HR+, hormone receptor-positive NABON / BOOG 2008

  8. Efficacy endpoints for all patients and HR+ patients Hazard ratio Hazard ratio All patients (ITT)HR+ patients Favoursanastrozole (A) Favourstamoxifen (T) Allpatients HR+patients Disease-free survival 0.90 0.85 Time to recurrence 0.81 0.76 Time to distant recurrence 0.86 0.84 Contralateral breast cancer 0.68 0.60 Death − all causes 1.00 0.97 Death after recurrence 0.91 0.90 Death without recurrence 1.12 1.05 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0 Hazard ratio (A / T) and 95% CI NABON / BOOG 2008

  9. Time to recurrence HR+ patients Tamoxifen (T) Anastrozole (A) At risk:AT 26182598 25412516 24532400 23612306 22782196 21592075 19951896 18011711 14921396 608547 Patients (%) 30 30 HR 0.76 95% CI (0.67, 0.87) p-value 0.0001 25 25 HR+ 21.8% 20 20 15 15 12.5% 17.0% 10 10 9.7% 5 5 Absolutedifference 2.8% 4.8% 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Follow-up time (years) NABON / BOOG 2008

  10. TTR: Carry-over effect in periode na behandeling • Aantal recidieven blijft lager na stop behandeling met anastrozol • Tamoxifen heeft bekend carry-over effect in jaar 5-9 van ~ 2/3 de grootte tijdens actieve behandeling • Statistisch significant groter carry-over effect voor anastrozol (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01) Ernstige bijwerkingen tijdens en na behandeling Anastrozol v tamoxifen: • Fractuur episoden (%) - Tijdens 2.93 v 1.90* - Na 1.56 v 1.51 1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-1717 TTR, time to recurrence NABON / BOOG 2008

  11. Conclusie effectiviteit • 100 maanden mediane follow-up: Anastrozole v tamoxifen ↓ recidief: • Locoregionaal • Contralateraal • Op afstand • ↑ verschil TTR na behandeling: • HR+ : 2.8% na 5 jaar → 4.8% na 9 jaar • HR ANA v TAM (5-9 j) = 0.75 (p=0.01) NABON / BOOG 2008

  12. Conclusie veiligheid • Tijdens behandeling: • Risico op fractuur • Na 5 jaar behandeling met Anastrozol: • Geen overmaat fractuurrisico • Geen nieuwe morbiditeit of mortaliteit NABON / BOOG 2008

  13. HST: oestrogeen + progesteron Kruisende lijnen: ↑ BC-risico Cheblowsky NABON / BOOG 2008

  14. HST: oestrogenen ↓ BC-risico (of =) NABON / BOOG 2008

  15. HST-gebruik ↓↓ in midden 2002 Ravdin NABON / BOOG 2008

  16. HST-gebruik ↓ in midden 2002 NABON / BOOG 2008

  17. BC-incidentie ↓ in US = in NL NABON / BOOG 2008

  18. COBRA Tamoxifen Trial • 297 BC-patiënten • Genotype bepaald • CYP2D6 score bepaald o.b.v. allelactiviteit (0 - 2) Vraagstelling • Hebben vrouwen die ‘poor metabolizers’ (PMs) van CYP2D6 zijn minder voordeel van tamoxifen t.g.v. lage endoxifenspiegels? • En minder bijwerkingen? • Stoppen daardoor minder vaak met tamoxifen? NABON / BOOG 2008

  19. Conclusies • CYP2D6-score 0 (PMs): geen uitvallers • CYP2D6-activiteit: ↑ kans op uitvallers t.g.v. bijw. • CYP2D6-score ↑: ↑ aantal uitvallers Implicaties • Meeste kans op voordeel TAM = • Meeste kans op vroegtijdig stoppen • Vroege interventies om bijw. ↓ NABON / BOOG 2008

  20. HER-paden Yarden Geïntegreerde netwerken: weerstaan enkelvoudige verstoringen NABON / BOOG 2008

  21. HER receptoren Osborn NABON / BOOG 2008

  22. Trastuzumab Blokkeert 2-2 NABON / BOOG 2008

  23. Trastuzumab beyond progression: fase III studie, 1e-2e lijn M1 • 156 patiënten HER2+ • na taxaan/trastuzumab • interim-analyse 21-dagen cyclus: Capecitabine 2.500 mg/m2/d D1-14 Trastuzumab 6 mg/kg D1 RANDOMI ZE Capecitabine + Trastuzumab Capecitabine von Minckwitz. SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

  24. Prim. eindpunt Sec. eindpunt PFS OS 5.6 v 8.5 mnd 19.9 v 20.3 mnd HR = 0.71 HR = 0.79med. FU 11.8 mnd (planned 18 mnd) RR 24.6 v 48.9% NABON / BOOG 2008

  25. Lapatinib Blokkeert 1-1, 1-2, 1-3, 2-3 NABON / BOOG 2008

  26. Lapatinib + Capecitabine bij hersenmeta’s fase II studie, 2e lijn M1 • 242 - 51 patiënten HER2+ • Na trastuzumab 21-dagen cyclus: Capecitabine 2.000 mg/m2/d D1-14 Lapatinib 1.250 mg cont. Mediane PFS 16 weken (95%CI = 11, 19 weken) Lin, SABCS 2007 NABON / BOOG 2008

  27. Pertuzumab ↓ HER2 homo- en heterodimerisatie, ↓ HER signalering, blokkeert 1-2, 2-3 NABON / BOOG 2008

  28. Pertuzumab plus trastuzumab (Cardiale) veiligheid na progressie op trastuzumab NABON / BOOG 2008

  29. Veiligheid • n = 61 • Graad 3 toxiciteit: diarree (1x) • LVEF: gem. verandering 1.1% Effectiviteit • n = 33 • Overall response rate = 18,2 % • Clinical benefit rate = 39,4 % NABON / BOOG 2008

  30. Conclusies targeted therapie • Signalerend HER-pad is een complex, robuust en zich aanpassend netwerk • Remming van dit netwerk is zeer effectief bij HER2+ • De novo en verworven resistentie vindt plaats via vele mechanismen • M.n. incomplete blokkade van de receptorlaag • Gecombineerde receptor inhibitoren verdienen klinische evaluatie • Voorspelling van resistentiemechanisme van prim. tumor is van wezenlijk belang NABON / BOOG 2008

  31. Discussie ATLAS Groter carry-over effect 10 v 5 jaar TAM > 5 jaar adjuvante hormonale therapie: impact op uitkomsten voor minstens 14 jaar Moet verlengde adjuvante hormonale therapie als standaard behandeling overwogen worden bij HR+ vroege borstkanker? Voorlopige resultaten BOOG-NABON 2008

  32. Discussie ATAC Groter carry-over effect ANA v TAM Begin behandeling met anastrozol: impact op uitkomsten voor minstens 9 jaar Moet anastrozol als initiële adjuvante therapie als standaard behandeling overwogen worden bij postmenopausale vrouwen met HR+ vroege borstkanker? Publication: The Lancet Oncology, Jan 08 BOOG-NABON 2008

  33. Discussie Cytochroom P450 2D6 activiteit CYP2D6-activiteit ~: 8% Poor Metabolizers ↑ CYP2D6-activiteit: ↑ kans op bijw. ↑ kans op stop tamoxifen v ↑ kans op voordeel tamoxifen Rekening houden met CYP2D6-activiteit bij tamoxifen? Bijwerkingen? 2D6 inhibitie door fluoxetine, paroxetine Dosering? BOOG-NABON 2008

  34. Discussie targeted therapie Trastuzumab: - Adjuvante strategie: 1 jaar - Palliatieve strategie: treatment beyond progression? Bevacizumab Lapatinib: - Palliatieve strategie: na trastuzumab? bij hersenmeta’s? Pertuzumab: - Nog geen indicatie BOOG-NABON 2008

More Related