Современная классификация и подходы к лечению легочной гипертензии

1. Современная классификация и подходы к лечению легочной гипертензии К.м.н. Стовба Елена Сергеевна 24.05.2012 г

2. Легочная гипертензия является актуальной проблемой современной медицины и интересует врачей разных специальностей

3. – это гемодинамическое и патофизиологическое состояние, определяемое как увеличение среднего легочного артериального давления (Ср. ЛАГ) > 25 мм рт.ст. в покое по результатам катетеризации правых отделов сердца Легочная гипертензия (ЛГ)

4. это клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной ЛГ при условии отсутствия других причин для ее развития, таких как ЛГ вследствие респираторных причин, хронической тромбоэмболической легочной гипертензии и других редких заболеваний Легочная артериальная гипертензия -

5. Первая версия была предложена в 1973 г. на первой международной конференции по первичной легочной гипертензии и одобрена ВОЗ. В последующем классификации изменялись - в 1998 году на Втором Всемирном симпозиуме по ЛГ в Эвиане (Франция) Клиническая классификация ЛГ

6. В 2003 году на Третьем Всемирном симпозиуме по ЛГ в Венеции (Италия) эксперты ВОЗ рекомендовали отказаться от термина «Первичная легочная гипертензия» и вместо него использовать – «Идиопатическая легочная артериальная гипертензия», под которой понимались лишь спорадические случаи заболевания Семейные случаи ЛАГ были вынесены в отдельную группу

7. Последние изменения в классификацию были внесены 2008 году в Dana Point (Калифорния) на Четвертом Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии

9. Что нового в классификации? • Общая структура классификации не изменилась • В соответствии с патологическими, патофизиологическими и терапевтическими характеристиками остались 5 групп легочной гипертензии • С учетом новой информации внесены изменения в некоторые конкретные вопросы

10. Клиническая классификация легочной гипертензии(Dana Point, 2008) 1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) 1.1. Идиопатическая ЛАГ 1.2. Наследственная ЛАГ (определенные мутации гена выявлены в спрадических случаях без семейного анамнеза) 1.2.1. Связанная с мутацией гена рецепторов 2 –го типа костного морфогенетического белка (BMPR2) 1.2.2. Связанная с мутацией генов киназы 1 – го типа активинового рецептора, или эндоглина (с наследственной геморрагической телеангиоэктазией или без нее) 1.2.3. Связанная с неизвестным дефектом

11. Клиническая классификация легочной гипертензии(Dana Point, 2008) (продолжение) 1.3. Индуцированная препаратами или токсинами 1.4. Ассоциированные с 1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани 1.4.2. ВИЧ-инфекцией 1.4.3. Портальной гипертензией 1.4.4. Врожденными пороками сердца (с системно- легочными шунтами) (дополнена клиническими и анатомо-патофизиологическими характеристиками) 1.4.5. Шистосомозом 1.4.6. Хронической гемолитической анемией

12. Клиническая классификация легочной гипертензии (Dana Point, 2008) (продолжение) 1.5. Стойкой легочной гипертензией новорожденных 1’ Эндофлебит легочных вен и/или легочный капиллярный гемангиоматоз 2. Легочная гипертензия в результате заболеваний левых отделов сердца 2.1. Систолическая дисфункция 2.2. Диастолическая дисфункция 2.3. Клапанная болезнь

13. Клиническая классификация легочной гипертензии(Dana Point, 2008) (продолжение) 3. Легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией 3.1. Хронические обструктивные болезни легких 3.2. Интерстициальные заболевания легких 3.3. Другие легочные заболевания со смешанными рестриктивными и обструктивными типами 3.4. Нарушения дыхания во сне 3.5. Нарушения альвеолярной гиповентиляции 3.6. Длительное пребывание на большой высоте (высокогорная болезнь) 3.7. Пороки развития (легких)

14. Клиническая классификация легочной гипертензии (Dana Point, 2008) 4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия(не разделяется на проксимальную идистальную) 5. Легочная гипертензия с неизвестными многофакторными механизмами  5.1. Гематологические заболевания: миелопролифе- ративные заболевания, спленэктомия 5.2. Системные заболевания: саркоидоз, легочный гранулематоз из клеток Лангерганса, васкулит, лимфангиолейомиоматоз, нейрофибромиоз 5.3. Метаболические расстройства: гликогеноз, болезнь Гоше, болезни щитовидной железы 5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность на диализе

15. Лечение ЛАГ • До 90-х годов прошлого века – лечение носило эмпирический характер • Использовали те же средства, что и для лечения АГ: - вазодилататоры - альфа- адреноблокаторы - антагонисты кальция • За последние два десятилетия подходы к лечению ЛАГ изменились

16. Специфическая терапия Антагонисты кальция (дигидропиридины) Нифедипин 120 - 240 мг/сут Амлодипин до 40 мг/сут Дилтиазем до 240 - 720 мг/сут • До начала терапии проводят катетеризацию правых отделов сердца для верификации диагноза и проведения острых лекарственных проб с короткодействующими вазодилататорами (оценить реактивность легочных артерий) • Проба «+» если СрДЛА снижается не менее, чем на 10 мм рт.ст. и оказывается ниже 40 мм рт.ст, при этом сердечный выброс не должен снижаться. • Только у 10 -15% больных проба «+» • Доза подбирается индивидуально в зависимости от улучшения ФК (контроль через 3 -4 месяца терапии)

17. Специфическая терапия Простаноиды • Простациклин преимущественно производится эндотелиальными клетками • Стимулирует мощную вазодилатацию всего сосудистого ложа • Это самый мощный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов, а также оказывает цитопротективное, антипролиферативное действие • Эпопростенол (синтетический простациклин) - период полураспада (3-5 минут) и является стабильным при комнатной температуре всего в течение 8 ч

18. Эпопростенолвводится постепенно с помощью насосной инфузии и постоянного туннельного катетера. Резервуар необходимо менять каждые 12 часов

19. Простаноиды • У пациентов, получающихЭпопростенол на фоне стандартной терапии, 3-х летняя выживаемость составляет 66 - 88% ( при лечении антагонистами кальция – 33 – 35%) • Серьезные неблагоприятные события, связанные с системой доставки, включают: - неисправность насоса - обструкцию катетера - сепсис - синдром рикошета ЛГ при внезапном прерывании инфузии

20. Простаноиды • Илопрост - химически стабильный аналог простациклина, доступный для в/в, п/к, перорального и аэрозольного применения • Привлекает ингаляционный путь введения - не происходит расширения артерий, которые кровоснабжают невентилируемые участки легких и не возникает несоответствия между вентиляцией и перфузией • После ингаляции илопроста СрДЛА снижается на 10 – 20% от исходного и сохраняется 30 – 90 минут. Необходимо 6 -12 ингаляций в день. • Эффективность перорального илопроста не доказана.

21. Простаноиды • Трепростинил является трициклическим бензидиновым аналогом эпопростенола с достаточной химической стабильностью, пригодной к применению при комнатной температуре. • Вводят препарат в/в и п/к - с помощью микроинфузионного насоса и небольшого подкожного катетера. • Эффективность сопоставима с эпопростенолом, но только в дозе от двух до трех раз выше. Однако это более удобно для пациента, так как резервуар можно менять каждые 48 ч по сравнению с 12 ч при эпопростеноле. • Проводятся исследования с ингаляционной и пероральной формами в РКИ.

22. Антагонисты рецептора эндотелина • Преимущество перед простаноидами – это пероральное применение, что значительно снижает общую стоимость лечения больных с ЛАГ • Босентан - неспецифический блокатор рецепторов эндотелина типов Аи В • 125 мг два раза в день • Выживаемость за 3 года – 87% с ЛАГ III ФК • Побочные действия: - нарушение функции печени (10 – 15%) - анемия (3 – 6%) - нарушение сперматогенеза - тератогенное действие

23. Антагонисты рецептора эндотелина • Ситаксентан- селективный пероральный активный антагонист рецептора эндотелина А • 100 мг один раз в день • Побочные действия: - нарушений функции печени ( 3-5% ) - усиливает действие варфарина

24. Антагонисты рецептора эндотелина • Амбрисентан - селективный ингибитор рецепторов эндотелина-А • Утвержденная доза 5 мг один раз в день может быть увеличена до 10 мг • Выживаемость такая же как у Босентана • Преимущества: - длительный период полувыведения – 15 час - нарушения функции печени реже ( 0,8 – 3% ) - не взаимодействует с варфарином

25. Приводят к расширению сосудов Снижению давления в ЛА Оказывают анти- пролиферативный эффект Увеличивают сердечный выброс Уменьшают массу миокарда и содержания мозгового натрийуретического пептида Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа

26. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа • Силденафил. • Утвержденная доза: 20 мг 3 р/ д, но длительный эффект до года был продемонстрирован только в дозе 80 мг 3 раза в день • Эффекты: снижение давления в ЛА, увеличение сердечного выброса, уменьшение массы миокарда и содержания мозгового натрийуретического пептида • Побочные действия: связаны с вазодилатацией (головные боли, покраснение), но не обладает гепатотоксичностью • Более эффективный и безопасный, чем босентан при II – III ФК ЛАГ

27. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа • Тадалафил – селективный ингибитор фосфодиэстеразы - 5 типа • Более продолжительное действие • Доза 5, 10, 20 или 40 мг один раз в день • Профиль побочных эффектов аналогичен с силденафилом • Варденафил - болееселективный и более сильный, чем силденафил и тадалафил

28. Комбинированная терапия • Одновременное назначение более, чем одного специфического препарата (простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелиина, ингибиторов фосфодиэстеразы - 5 типа) • Рекомендуется у пациентов без адекватного ответа на моно-терапию • Подбор терапии должен осуществляться только в экспертных центрах

29. Трансплантация легкого • С появлением специфической терапии сократилось количество пациентов, направляемых на трансплантацию. • Показания: - недостаточный клинический эффект от медикаментозного лечения или - недоступность медикаментозной терапии • Общая 5-летняя выживаемость после трансплантации при ЛАГ составляет 45-50% с последующими показателями хорошего качества жизни.

30. Экспериментальные соединения и альтернативные медикаментозные стратегии • Несмотря на прогресс в лечении, ЛАГ остается неизлечимым заболеванием с неблагоприятным исходом • Поэтому продолжается поиск новых возможностей Выполняются II и III фазы исследований следующих соединений: • NO-независимые стимуляторы и активаторы цГМФ • ингаляционный вазоактивный интестинальный пептид • непростаноидный агонист рецептора простациклина • тканевый двойной АРЭ • ингибиторы тирозин-киназы (ингибитор фактора роста тромбоцитов) • антагонисты серотонина

31. Экспериментальные соединения и альтернативные медикаментозные стратегии На ранней стадии разработки: • ингибиторы про-киназы • ингибиторы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста • ингибиторы ангиопоэтина – 1 • ингибиторы эластазы Стратегии генной терапии • Терапия стволовыми клетками оказалась эффективной на животных моделях и в настоящее время проходит испытания с участием пациентов с ЛАГ

32. Легочная гипертензия при ХОБЛ

33. ЛГ - является прогностически неблагоприятным осложнением ХОБЛ • В многоцентровом проспективном исследовании, проведенном в странах Европы, было показано, что легочное сердце занимает второе место в структуре общей смертности больных ХОБЛ, уступая лишь ДН.

34. Терминология • В настоящее время некоторые эксперты предлагают отождествлять понятие «Легочная гипертензия» и «Cor- pulmonale» и использовать такое определение: • «Cor- pulmonale» - легочная артериальная гипертензия, являющаяся следствием заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких; ЛАГ приводит к развитию гипертрофии и дилатации правого желудочка и со временем может привести к развитию правожелудочковой СН.

35. Точная распространенность ЛГ при ХОБЛ неизвестна (исследования с использованием катетеризации центральных вен в большой выборке не проводились) По данным аутопсий, признаки гипертрофии правого желудочка встречаются у 40% всех больных, умерших от ХОБЛ В клинических исследованиях, включающих относительно небольшое число больных, при катетеризации были получены сходные данные: 35%. Распространенность ЛГ у больных ХОБЛ зависит от функциональных изменений в легких – при ОФВ1<600 мл частота развития ХЛС достигает 70%. Распространенность ЛГ при ХОБЛ

36. В большинстве случаев ЛГ у больных ХОБЛ характеризуется как легкая или умеренная

38. В настоящее время специфической терапии ЛГ, связанной с ХОБЛ или интерстициальной болезньюлегких не существует

39. Медикаментозная терапия ЛГ при ХОБЛ • Терапия основного заболевания - максимальное улучшение бронхиальной проходимости - оптимизации газообмена - контроль воспаления в дыхательных путях • β2-агонисты и теофиллин помимо бронхорасширяющего эффекта обладают умеренным дилатирующим действием на сосуды МКК (способны снизить Рра и ЛСС, а также увеличить фракцию выброса ПЖ у больных ХОБЛ). • Показано, что одна ингаляция β2-агонистов длительного действия (формотерола или салметерола) приводит к снижению СДЛА в течение 1 ч на 3–4 мм рт. ст. (Cazzola et al.)

40. Лечение обычными вазодилататорами не рекомендуется, поскольку они могут нарушить газообмен в связи с торможением гипоксической легочной вазоконстрикции и их неэффективностью после длительного использования

41. Опубликованных работ с опытом применения специфической лекарственной терапии ЛАГ недостаточно и заключаются они в оценке острых эффектов и неконтролируемых исследований в малых сериях Терапией выбора пациентов с ХОБЛ или интерстициальными заболеваниями легких и ассоциированными с гипоксемией ЛГ является длительная терапия O2

42. Показано, что длительное применение O2 частично уменьшает прогрессирование ЛГ при ХОБЛ Тем не менее, при этом лечении ЛАД редко возвращается к нормальным значениям, а структурные аномалии легочных сосудов остаются неизменными

43. Длительная кислородотерапия в домашних условиях

44. Различные виды кислородных концентраторов

45. У ряда больных с ДН ДКТ может приводить к нарастанию гиперкапнии, особенно во время сна Уменьшить это способна только респираторная поддержка (вентиляция легких) В домашних условиях в большинстве случаев используется неинвазивная вентиляция легких при помощи носовых или лицевых масок Неинвазивная респираторная поддержка

46. Респираторная поддержка

47. Ингибиторы АПФ • Данные об эффективности ингибиторов АПФ довольно противоречивы • Вероятно, эффективность их зависит от полиморфизма гена АПФ, определение аллелей которого в будущем сможет способствовать подбору эффективной терапии ЛГ

48. Антагонисты рецепторов к ангиотензину II • В качестве перспективных препаратов для терапии вторичных форм ЛГ рассматриваются антагонисты рецепторов к ангиотензину II. • Morrell et al. провели плацебо контролируемое исследование эффективности лозартана, который назначали в дозе 50 мг/сут 40 больным ХОБЛ с ЛГ. • В течение 12 мес наблюдения в группе плацебо была отмечена тенденция к повышению давления в ЛА – трансстрикуспидальный градиент (ТТГ) увеличился с 43,4 до 48,4 мм рт. ст., а в группе лозартана давление в ЛА было стабильным (ТТГ 42,8 и 43,6 мм рт. ст.). • Наибольший положительный гемодинамический эффект лозартана наблюдался у больных с ТТГ >40 мм рт. ст.: в группе лозартана ТТГ снизился на 16%, а в группе плацебо – повысился на 4%.

49. Сердечные гликозиды • Только при наличии сочетанной патологии левого желудочка • При развитии мерцательной аритмии • Надо учитывать повышенный риск развития дигиталисной интоксикации у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями в условиях гипоксемии и приема β2 - агонистов

50. Диуретики • Диуретики следует назначать осторожно, с небольших доз, так как при развитии правожелудочковой недостаточности сердечный выброс больше зависит от преднагрузки – поэтому, чрезмерное сокращение внутрисосудистого объема жидкости может привести к уменьшению объема наполнения ПЖ и снижению сердечного выброса, а также к повышению вязкости крови. • Серьезным нежелательным эффектом мочегонной терапии является метаболический алкалоз, который у больных с ДН может приводить к угнетению активности дыхательного центра и ухудшению газообмена.