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Aspetti diagnostico clinici nell’infertilità maschile

Aspetti diagnostico clinici nell’infertilità maschile. Dott. Luca Cindolo U.O. Urologia A.O. Rummo - Benevento Direttore Dott. L. Salzano. Infertilità Maschile: Cause e Percentuali. Infertilità idiopatica 30% Varicocele 30% Alterazioni ormonali 8%

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Aspetti diagnostico clinici nell’infertilità maschile

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  1. Aspetti diagnostico clinici nell’infertilità maschile Dott. Luca Cindolo U.O. Urologia A.O. Rummo - Benevento Direttore Dott. L. Salzano

  2. Infertilità Maschile:Cause e Percentuali • Infertilità idiopatica 30% • Varicocele 30% • Alterazioni ormonali 8% • Patologia testicolare 8% • Problemi sessuali 5% • Infezioni genitali 5% • Malattie sistemiche 4%

  3. Infertilità Maschile:Indagini di Primo Livello • Anamnesi: Età, Professione, Infertilità primaria o secondaria, Periodo di infertilità, Aborti spontanei, Nati morti, Malattie genetiche ed endocrine nella famiglia, Febbre alta di recente, Diabete mellito, Malattie surrenaliche, Bronchiectasie, Fibrosi cistica, Tubercolosi, Infezioni croniche, Allergie, Malattie epatiche, Malattie neurologiche, Uso di farmaci. Esposizione a fattori ambientali o occupazionali, Abitudini alimentari, Sport, Alcool, Fumo, Uso di stupefacenti, Sauna, Pantaloni stretti • Anamnesi urologica: Malattie renali, • Esame Obiettivo • Dosaggi ormonali • Eco-color-doppler dei vasi spermatici • Almeno 2 spermiogrammi successivi

  4. Infertilità Maschile:Indagini di Secondo Livello • Spermiocoltura • Tampone uretrale con massaggio prostatico • Ecografia scrotale e prostatica trans-rettale • Uretrocistoscopia • Ago-aspirato o biopsia testicolare

  5. Infertilità Maschile:Valutazione genetica • Cariotipo • Microdelezioni del cromosoma Y • Mutazioni per il gene della fibrosi cistica

  6. Infertilità Maschile

  7. Infertilità Maschile:Dosaggi Ormonali • Testosterone totale • LH • FSH FSH LH T =Ipogonadismo Ipergonadotropo FSH LH T = Ipogonadismo Ipogonadotropo

  8. Infertilità Maschile:Eco-color doppler Vasi Spermatici • Diagnosi morfologica e flussimetrica di varicocele • Classificazione del varicocele in base alla entità del reflusso spermatico

  9. Infertilità Maschile:Varicocele • Dilatazione abnorme delle vene del plesso pampiniforme • Prevalentemente a sinistra, più raramente bilaterale • Associazione fisiopatogenica tra varicocele ed infertilità ancora controversa, ma la qualità del liquido seminale tende a peggiorare nel tempo in pazienti affetti da varicocele

  10. Infertilità Maschile:Varicocele • Il trattamento è chirurgico, con varie tecniche in considerazione di svariati fattori: • Età del paziente • Qualità del liquido spermatico • Sintomatologia soggettiva • Età della partner

  11. Infertilità Maschile:Varicocele • Il trattamento chirurgico non è indicato: • Normalità dei parametri del liquido seminale • Severa OAT o Azospermia • Azospermia ostruttiva • In presenza di altre cause di infertilità maschile non emendabili

  12. Terminologia utilizzata per le caratteristiche del L.S. • Normozoospermia = normale eiaculato • Oligozoospermia = concentrazione spermatica < 20 x 106/ml • Astenozoospermia = < al 50% di Sp con motilità progressiva (a+b) o < al 25% con motilità rapidamente progressiva (a) • Teratozoospermia = < al 30% di Sp con morfologia normale

  13. Terminologia utilizzata per le caratteristiche del L.S. • Oligo-asteno-teratozoospermia: alterazione dei tre parametri sopracitati • Criptozoospermia: assenza di Sp nell’eiaculato ma presenza di Sp dopo centrifuga • Azospermia: assenza di Sp nell’eiaculato anche dopo centrifuga • Aspermia: assenza di eiaculato

  14. ASTENOZOOSPERMIA Rimozione fattori esogeni 3-6 mesi Anamnesi Esame Obiettivo Rivalutazione seminale Sp.coltura(anche per M e C) UR.coltura 1° mitto Es .L.S +Ab anti Sp Caratteristiche Reologiche (volume, pH, Viscosità, agglutinazioni) Normalizzazione Terapia specifica 3-6 mesi Rivalutazione seminale Conferma astenozoospermia Eco testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normalizzazione

  15. OLIGOZOOSPERMIE MODERATE (5-20 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Sp coltura (anche epr M e C) Ur. Coltura 1° mitto Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T,PRL + - Vol test.N FSH N FSH,LH,T PRL Terapia specifica Conferma 5-20 mil/ml 3-6 mesi Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Rivalut. seminale Normale Anomalie epididimo Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normalizzazione Markers Conferma, grading CARIOTIPO

  16. OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N FSH N Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Anomalie epididimo Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normale • Cisti: espl scrotale • Malformazioni: TRUS, CFTR • Flogosi: anti-infiamm. Markers Conferma, grading CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y

  17. OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N/ FSH FSHN, LH e T Ecografia testicolare Sospetto Varicocele Ricerca mut AR Nodulo testicolare Ecocolor Doppler scrotale Normale No mut AR Markers Conferma, grading CARIOTIPO MICRODELEZIONI CROMOSOMA Y

  18. OLIGOZOOSPERMIE GRAVI (1-5 MIL/Ml) Conferma<5mil/ml dopo 3-6 mesi rimozione Fattori esogeni Esami batteriologici negativi Oppure conferma <5mil/ml Dopo terapia antibiotica Anamnesi Esame obiettivo Profilo ormonale:FSH,LH,T Vol test.N FSH (LH,T) STUDIO FUNZIONALE IPOFISI (PRL, test dinaminci, etc) IMAGING IPOT - IPOFISI - + IPO – IPO CENTRALE ORGANICO IPO – IPO CENTRALE FUNZIONALE

  19. Infertilità Maschile:Cause di azospermia • Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento globale del parenchima testicolare: • Congenite (Anorchia S. di Klinefelter, criptorchidismo, etc) • Acquisite (castrazione, torsione del testicolo)

  20. Infertilità Maschile:Cause di azospermia • Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento interstiziale del parenchima testicolare: • Aplasia cellule di Leydig • Deficit enzimatici della steroidogenesi • Mutazione del recettore per gli androgeni • Deficit 5-α-reduttasi

  21. Infertilità Maschile:Cause di azospermia • Alterazioni testicolari primitive (NOA) con interessamento tubulare del testicolo: • Congenite (microdelezione del cromosoma Y e S. a sole cellule del Sertoli) • Acquisite (Orchite parotitica, radiazioni, chemioterapia, sostanze chimiche tossiche, autoimmunità)

  22. Infertilità Maschile:Cause di azospermia • Alterazioni testicolari secondarie (NOA): • Ipogonadismo ipogonadotropo con anosmia (sindrome di Kallman) • Ipogonadismo ipogonadotropo acquisito (M. sistemiche o infiltrative, denutrizione) • Ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico • Tumori ipofisari, ipofisite autoimmune • Emocromatosi • Soppressione delle gonadotropine da ormoni esogeni, endogeni o farmaci

  23. Infertilità Maschile:Cause di azospermia • Cause post – testicolari (O.A.) : • Ostruzione degli epididimi congenite e/o acquisite • Ostruzione dei deferenti congenite e/o acquisite (mutazione CFTR) • Ostruzione dei dotti eiaculatori congentite e/o acquisite • Eiaculazione retrograda

  24. Varicocele ed infertilità: Mito o realta?

  25. VARICOCELE Descritto per la prima volta da Amelius Cornelius Celsus (42 A.C. – 37 D.C.) “Anatomicamente è caratterizzato da varici all’interno dello scroto; clinicamente da reflusso venoso, vale a dire da insufficienza delle valvole nella vena spermatica interna” (Ivanissevich e Gregorini, 1918)

  26. VARICOCELE • Fino al 1950 il trattamento chirurgico del varicocele era indicato nelle forme sintomatiche ed essenzialmente per motivi estetici. • Si deve allo studio di W.S. Tulloch del 1952 la prima associazione tra varicocele ed infertilità

  27. VARICOCELE • Edimburgo, 1952 • Ripresa della spermatogenesi dopo varicocelectomia bilaterale in un soggetto azoospermico con gravidanza della partner dopo un anno dall’intervento. Tulloch WS – Consideration of sterility: subfertility in the male. Edin MedJ, 1952

  28. VARICOCELE Patologia evolutiva caratterizzata da: - Progressivo incremento delle varici intrascrotali. • Ridotto sviluppo nell’adolescente o progressiva ipotrofia nell’adulto del testicolo omolaterale. • Riduzione della qualità dello sperma. • Sensazione di peso e tensione scrotale. • Riduzione relativa del testosterone nell’anziano. Varicocele – EAU Guidelines, 2000

  29. Colpi et al. 2001

  30. Colpi et al. 2001

  31. Varicocele ed infertlità • Il trattamento del varicocele finalizzato a migliorare la fertilità ha scatenato negli ultimi anni un aspro dibattito in ambito andrologico. MITO O REALTA’ ?

  32. Varicocele ed infertilità A favore si schiera un ampio gruppo di ricercatori che fa leva su dati epidemiologici e clinici ormai accettati dalla letteratura internazionale: • Il varicocele è più frequente nella popolazione di maschi infertili che nella popolazione generale. • Il varicocele provoca un danno evolutivo della spermatogenesi e della qualità del seme. • La correzione del varicocele migliora, nella maggioranza dei casi, lo spermiogramma.

  33. Varicocele ed infertilità A contestare queste argomentazioni si schiera un gruppo più ristretto di studiosi che nega la opportunità di correggere il varicocele in quanto: • L’aumentata P.R. dopo correzione del varicocele è documentata in studi retrospettivi non controllati. • Studi prospettici controllati non documenterebbero una P.R. più elevata nei pz operati rispetto ai non operati.

  34. Varicocele ed infertilità Questo tipo di studi si presta tuttavia a molte perplessità nel modo in cui sono stati condotti: 1) Gli studi prospettici controllati hanno spesso utilizzato pz con spermiogrammi non gravemente alterati (anche normospermici!) e/o con partner di età elevata. Si sa che l’età della partner è inversamente proporzionale alla P.R. per cui era logico non attendersi una migliore P.R. dopo trattamento del varicocele in questi studi prospettici.

  35. Varicocele ed infertilità 2) Un buon numero dei varicoceli trattati in questi studi prospettici è di modesta entità clinica. In considerazione del fatto che è dimostrato che il miglioramento seminale è direttamente correlato alle dimensioni del varicocele, era logico attendersi che un buon numero degli operati non ne abbia tratto un adeguato beneficio clinico. 3) La maggior parte degli studi prospettici controllati hanno un follow-up troppo breve (un anno).

  36. Varicocele ed infertilità • Allo stato attuale è tuttavia molto difficile allestire uno studio prospettico e controllato con coppie infertili e maschio gravemente dispermico con voluminoso varicocele. Le coppie tendono a richiedere in prima istanza sempre la correzione chirurgica del varicocele in alternativa alla fecondazione assistita, naturalmente più invasiva e costosa.

  37. Varicocele ed infertilità • Metanalisi su 85 studi non controllati con 10246 pz arruolati dal 1994 al 2004. • Dopo correzione di Varicocele, Pregancy rate del 37,1 (media ponderata) G. Maio – Gimser – Marzo 2005

  38. Varicocele ed infertilità • Metanalisi su studi controllati pubblicati fino al 2004, confermano sostanzialmente i valori di pregnancy rate riscontrati con i lavori non controllati, ed evidenziano una differenza statisticamente significativa tra il gruppo dei varicoceli operati (P.R.=35%), ed il gruppo dei varicoceli non operati (P.R.=17%). G. Maio – Gimser – Marzo 2005

  39. Sistematic Review • Nilsson et al. 1979 • Breznick et al. 1993 • Madgar et al. 1995 • Nieschlag et al. 1998 • Yamamoto et al. 1996 • Grasso et al. 2000 • Unal et al. 2001 • Sistematic Review di tutti gli studi corrispondenti ai criteri di selezione • Sette studi riportati tra 1979 e 2002 Beneficio Relativo: 1.01 Pregnancy rate Evers JLH, THE LANCET 2003 (61/281 coppie) (50/259 coppie)

  40. Sistematic Review • … nella migliore delle ipotesi, la correzione chirurgica di varicocele può produrre un marginale beneficio in un gruppo selezionato di maschi oligozoospermici… Evers JLH, THE LANCET 2003

  41. Sistematic Review • Due studi includevano anche coppie con maschi normospermici • Ecludendo tali studi il trattamento risulta leggermente vantaggioso rispetto al counselling, ma la differenza non è significativa • Nilsson et al. 1979 • Breznick et al. 1993 • Madgar et al. 1995 • Nieschlag et al. 1998 • Yamamoto et al. 1996 • Grasso et al. 2000 • Unal et al. 2001 Beneficio Relativo: 1.31 Pregnancy rate Evers JLH, THE LANCET 2003 (21/187 coppie) (13/194 coppie)

  42. Sistematic Review Escludendo anche tre studi che arruolavano varicoceli subclinici e limitando l’analisi agli studi che arruolavano solo maschi con varicocele clinico ed alterazioni dei parametri seminali risulta una discreta efficacia della varicocelectomia vs. counselling • Nilsson et al. 1979 • Breznick et al. 1993 • Madgar et al. 1995 • Nieschlag et al. 1998 • Yamamoto et al. 1996 • Grasso et al. 2000 • Unal et al. 2001 Beneficio Relativo: 1.47 Pregnancy rate (33/87 coppie) (18/83 coppie) Evers JLH, THE LANCET 2003

  43. WHO sponsored multicentre trial on the prevention and treatment of infertility: high spermatic vein ligation for varicocele in infertile men Solo pz. oligozoospermici con varicocele di grado II-III randomizzati all’intervento o all’osservazione 12 centri – dal 1984 al 1997 N=238 Beneficio relativo: 2.2 • Hargreave TB. Current advances in andrology: proceedings of the VI international congress of andrology. Saltzburg, Austria, May 25-29, 1997. Bologna. Monduzi Editore • Comhaire FH. Clinical Andrology: from evidence-base to ethics. Hum Reprod 2000; 15:2067-71

  44. Varicocele ed infertilità • Non è più posto in dubbio in letteratura il miglioramento dei parametri seminali dopo correzione chirurgica del varicocele. • Il parametro che tende a migliorare di più è certamente la concentrazione degli spermatozoi, mentre il miglioramento della motilità è più controverso.

  45. Varicocele ed ART • Nell’era delle tecniche di riproduzione assistita (ART), un obiettivo secondario,e non meno importante,è quello di verificare se la correzione del varicocele possa migliorare i risultati delle ART.

  46. Varicocele ed ART • Ashkenazi et al.- P.R del 40% con Fivet + pz operato - Fertil. Steril -1989 • Yamamoto et al.- P.R.del 31% con Fivet + pz operato - Hinyokika – 1994 • Daitch et al. - 32,4% con IUI + pz operato, 16,7% con IUI in pz non operato J. Urol - 2001

  47. Effetti sulla PMA • Fivet IUI o naturale 53% • ICSI IUI o naturale 31% • IUI naturale 42% • Il trattamento del varicocele permette di ricorrere a tecniche di PMA più semplici con miglioramento della efficacia clinica e riduzione dei costi Cayan et all. – J. Urol. , 2002

  48. Effetti sulla PMA • 1428 pz arruolati e sottoposti a terapia chirurgica per varicocele. • 171 pz con grave dispermia. • Nel 75% (128/171) dei pz arruolati si è verificato miglioramento significativo dei parametri seminali. • Ottenute 56 gravidanze (36 spontanee e 20 dopo una o più cicli di PMA) • La correzione del varicocele, anche in presenza di grave dispermia, migliora la qualità nemaspermica e l’indice di gravidanza. Carrino M. – Gimser – Giugno 2005

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