CASO CLÍNICO: Miastenia neonatal transitória

1. Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF Internato 6° ano Unidade de Pediatria/ Neonatalogia - HRAS CASO CLÍNICO: Miastenia neonatal transitória ALUNA: Regina Honorato Buffman COORDENADOR: Paulo Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 9 de Abril de 2009

2. Dda Regina Buffman e Dr. Paulo R. Margotto

3. IDENTIFICAÇÃO • RN de RMFC • Data de nascimento:13/10/08 20:16 • Naturalidade: Brasília-DF (HRAS) • Peso ao nascer: 1400g • Estatura: 42cm • Perímetro cefálico: 30cm • Sexo: masculino • Idade Gestacional: 30semanas

4. Gestante, 20anos, Portadora de miastenia grave, em uso de Brometo de piridostigmina, GIP0A0,30 semanas de gestação, procedente de Taguatinga-DF. Chega ao PS de Obstetrícia do HRAS em trabalho de parto prematuro. Parto vaginal com dificuldade no período expulsivo, Bolsa rota no ato, líquido amniótico claro.

5. Ao nascer RN nasceu grave, sem respirar, atônico. Fc do cordão umbilical150bpm. Apgar1°:2. Secado, aspirado, ventilado sob máscara O2 5l/mim. Sem melhora ,apresentou cianose. Foi entubado no 4° mim de vida. Apgar5°:6.

6. Ao exame: • Atônico, poucas incursões respiratórias espontâneas,sem abertura ocular, corado, hidratado, afebril. • RCR 2T BNF sem sopros. • Murmúrio rude sem ruídos adventícios. • Abdome escavado, fígado 1 cm do rebordo costal. • Genitália masculina. • MMII simétricos, sem edema e atônicos. Conduta: Atropina

7. Evolução • 4 Horas de vida: Raio X tórax: Sugestivo de Doença de membrana hialina. Conduta: Surfactante • 7 Horas de Vida: Segue em VM. Hemodinamicamente instável. Conduta: Dobutamina e Dopamina

8. Evolução • 37 horas de vida: Em VM, estável hemodinamicamente, em uso de drogas vasoativas. HD: Mi astenia Grave neonatal transitória? Conduta: piridostigmina. • 45 horas de vida: RN esboça alguns movimentos. Parecer da neuropediatria: Quadro sugestivo de miastenia grave neonatal transitória ou miastenia grave congênita. Conduta: Mantido piridostigimina e solicitado dosagem de anticorpos anti-acetilcolina.

9. ACETILCOLINA, ANTICORPOS ANTI RECEPTOR 0.44 nmol/L Metodo: Radioimunoensaio VR:Normais...........: Menor que 0.20 nmol/L     

10. Evolução • 60 horas de vida: Em VM, estável hemodinamicamente, em uso de drogas vasoativas. Esboça alguns movimentos faciais e de MMII Conduta: mantida. • Segue desta forma até o 6° dia de vida. Apresentou icterícia foi colocado em fototerapia.Dieta por NPT(RN sem sucção).

11. Evolução • 6°dia de vida: RN em ventilação mecânica, queda da Sat O2, registro de pico febril de 38°C. Ao exame: MEG, má perfusão periférica, hipocorado, hipoativo. FC:175bpm FR: 50irpm Murmúrio rude e creptação difusa. Secreção espessa e amarelada em TOT.

12. HD: Sepse? • Conduta:Colhido gasometria arterial, Hemograma Completo, Hemocultura e Função renal. Solicitado Raio X tórax e abdome.

13. Laudo Raio X tórax:Condensação em região peri-hilar a direita. • Laudo Raio X abdome:Velamento abdominal. • Função renal: Uréia 93, Creatinina 0,3 • Hemograma: não realizado, sangue da amostra coagulado.

14. Gasometria: • pH= 7,14 • pCO2= 54,3 • pO2= 67,1 • HCO3= 16,3 • BE =-9,7 • sO2 =96% • Hb =6,5 • Conduta: Concentrado de hemácias, cefepime e amicacina.

15. Evolução • 7° dia de vida: RN gravíssimo, evoluindo para parada cárdio respiratória,realizada manobras de ressuscitação sem sucesso • Óbito:19/10/08 5:10.

16. Miastenia Neonatal Transitória DISCUSSÃO CLÍNICA

17. MIASTEMIA GRAVE DEFINIÇÃO: É uma alteração funcional na sinapse entre os neurônios motores colinérgicos e o músculo esquelético. • Miastenia Grave Auto imune(neonatal) Congênita e hereditária

18. Junção neuromuscular

19. Miastenia GraveAuto imune • Anticorpos produzidos contra o receptor nicotínico da acetilcolina no músculo. • Características: Afeta músculos cranianos Piora ao longo do dia Fraqueza muscular, atrofia,fasciculação e perda dos reflexos tendinosos Reversão por anticolinesterásicos • Hiperplasia de timo

20. Miastenia Grave neonatalDefinição • Tipo de miastenia grave auto-imune. • Ocorre devido a passagem transplacentária de anticorpos da mãe miastênica para os receptores nicotínicos da acetilcolina que causarão: Anticorpos antireceptores da acetilcolina • -aumento da degradação dos receptores • -destruição das membranas sinápticas • -bloqueio do acesso da acetilcolina aos receptores • 10-20% dos filhos de mães miastênicas apresentam o quadro.

21. Miastenia Grave neonatalQuadro clínico • Início do quadro clínico pode ocorrer com horas de vida (às vezes com 8 horas). • Se após 7 dias de vida não apresentar clínica, a alta do RN pode ser dada com observação • Geralmente de evolução benigna, se tratada adequadamente, desaparece entre 2 meses (90% dos casos) a 4meses (10% dos casos) • Não há correlação da gravidade do quadro clínico da mãe com o do RN e também não há correlação entre quadro clínico do RN e títulos de anticorpos antireceptores de Acetilcolina. • Risco aumentado de hipoplasia pulmonar(devido a fraqueza do diafragma)

22. Miastenia Grave neonatalQuadro clínico • fraqueza muscular e deficiente função respiratória e bulbar)): hipotonia generalizada, deficiente sucção, dificuldade com a alimentação, choro fraco, ptose e insuficiência respiratória • Os RN podem apresentar hiperbilirrubinemia (mais em RN de mães que receberam piridostigmina e prednisona) • Artrogripose (contrações congênitas múltiplas das articulações que se desenvolvem intra-útero) devido aos anticorpos maternos anti-receptores da acetilcolina • Lembra que a ausência de sintomas de miastenia grave na gestante NÃO garante o nascimento de um recém-nascido normal

23. Miastenia Grave neonatalDiagnóstico • História materna de miastenia gravis, quadro clínico sugestivo • Teste com brometo de edrofônio (TensilonR) na dose de 0,1mg IM ou subcutânea e se não houver resposta, emprega-se a neostigmina (ProstigmineR) por via intramuscular na dose de 0,05mg pu piridostigmina (MestinonR) a,3 mg. • Anticorpo antireceptor de acetilcolina(15% pode dar negativo: neste caso pedir anti MuSK) • Anticorpo anti MuSK: anticorpo contra a tirosina quinase específica muscular (molécula pós-sináptica requeruda para o acoplamento do receptor da acetilcolina e tem importância na diferenciação sináptica. A sua deficiência leva a : -crescimento axonal aberrante -diminuição dos receptores de acetilcolina nas sinapses • Neurofisiológico

24. Miastenia Grave neonatalTratamento • Piridostigmina (MestinonR): dose total de 5-25mg em 4 a 5 tomadas,na dependência da resposta individual uma hora e meia antes da alimentação por 2 a 4 semanas. OU: neostigmina (ProstigmineR) na dose de 0.05-0.2mg/kg de 3/3 horas ou 4/4 horas EV ou brometo de neostigmina por via oral na dose total de 5-10mg em 4-5 tomadas • Dieta por sonda orogástrica • Ventilação mecânica pode ser necessária. • Exsanguineotransfusão: reduz níveis de anticorpos anti-receptor da acetilcolina. • Imunoglobulinas: 500mg/kg EV por 5dias. • Evitar de usar aminoglicosídeos, bloqueadores. neuromusculares, sulfato de magnésio e benzodiazepínicos.

25. Miastenia Grave Congênita e hereditária • 100 casos relatados na literatura mundial. • Mães não são afetadas. • Grande n° de casos na família. • Não há atividade de auto anticorpos. • Mutação genética que determina:liberação reduzida de acetilcolina, capacidade alterada de interação entre o receptor e acetilcolina ou poucos receptores.

26. Miastenia Grave Congênita e hereditária • Critérios diagnósticos: Idade abaixo de 1 ano. Idade abaixo de 5 anos com irmão acometido. Idade abaixo de 2 anos ausência de anticorpo anti-receptor de acetilcolina e sem resposta a corticoterapia.

27. Miastenia Grave Congênita e hereditária • Diagnóstico -Teste com Cloridrato de edrofônio ou pirostigmina -Anticorpo antireceptor de acetilcolina -Neurofisiológico -Biópsia muscular

28. Gestante com Miastenia Grave • Curso da doença é imprevisível durante a gestação. Pode ocorrer piora dos sintomas no 1° trimestre ou puerpério. • Pacientes timectomizadas tem menos exacerbações durante a gestação. • RN de mães timectomizadas, são pouco atingidos pela miastenia neonatal(apresentam menores títulos de anticorpos contra receptores da acetilcolina)

29. Gestante com Miastenia Grave • Gestante miastênica deve ser seguida com ecografias seriadas e mobilograma. • RN de mãe acometida tem maior risco de desenvolver hipoplasia pulmonar. • Terapia deve ser escolhida de acordo com a gravidade dos sintomas e o efeito no concepto.

30. Gestante com Miastenia GraveTratamento • Inibidores da anticolinesterase: retardam a hidrólise enzimática da acetilcolina nas sinapses colinérgicas Usados há mais de 50 anos com segurança, controlam bem a maioria dos pacientes como monoterapia. Não cruzam a barreira placentária ou se o fazem é mínima. -Piridostigmina (MestinonR):tem maior vida média; dose inicial oral de 30-60mg cada 4-8 horas; não é causa de aumento de malformações fetais; doses muito altas (4 a 8 vez) podem causar severa miastenia neonatal , microcefalia, contratura nas articulações e características dismórficas e inclusive hipertrofias muscular intestinal;ajustar a dose durante a gravidez devido a mudanças da volemia e clearance renal; a emese pode interferir no primeiro trimestre pode interferir.Durante o trabalho de parto, trocar a via oral pela intramuscular na dose de 2 mg/kg cada 3-4hs, sendo recomendado também a administração de prednisona parenteral.

31. Gestante com Miastenia GraveTratamento -Neostigmina (ProstigimineR): vida média pequena é um fator limitante ao seu uso;fortes efeitos colaterais muscarínicos e nicotínicos. • Corticóides: Parecem ser seguros, pequeno acréscimo na incidência de fenda palatina. Altas doses podem induzir rotura prematura de membranas e parto prematuro. No momento do parto, as gestante que receberam cronicamente esteróide, devem receber uma dose extra para evitar crise addsoniana (devido a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal). No trabalho de parto, evitar o uso de tranqüilizantes,narcóticos e sulfato de magnésio, devido aos seus efeitos na junção neuromuscular. Não está contra-indicado o uso de anestesia epidural, tanto no parto normal como cesariana (melhora a dor e a fadiga). Ao usar anestésicos, evitar o uso de altas doses podem interferir na transmissão neuromuscular)

32. Quando usar a atropina?CRISE COLINÉRGICA • Atropina: é um anticolinérgico; antagoniza os efeitos da acetilcolina (mediador químico do sistema nervoso parassimpático). É um antídodo específico para os efeitos muscarínicos. Não tem efeito nos receptores nicotínicos. • Indicada (0.05mg/kg/ no tratamento da intoxicação por inibidor da colinesterase- CRISE COLINÉRGICA (anula os efeitos colinérgicos da piridostigmina, especialmente a bradicardia e a hipotensão). A piridostigmina deve ser suspensa • Crise colinérgica: semelhante a miastênica (fraqueza muscular, cianose, broncoespasmo, salivação excessiva, lacrimejamento, incontinência urinária, vômitos, diarréia, miose. As alterações orgânicas se assemelham a intoxicação por inseticidas organofosforados. • NOTA: CRISE MIASTÊNICA: resulta do agravamento da miastenia(a infecção é um agravante) sendo difícil de diferenciar da crise colinérgica e o tratamento é aumentar a dose do anticolinesterásico

33. Gestante com Miastenia GraveTratamento • Metrotexate e Ciclofosfamida:reservados para pacientes que não respondem a terapia convencional, devido aos seus efeitos teratogênicos • Plasmaferese:o seu efeito deriva da remoção dos anticorpos antireceptores da acetilcolina, além de remoção de outros hormônios tímicos e imuno complexos. Indicado nas crises miastênicas. Pode causar parto prematuro por remover do plasma importantes hormônios da gestação.

34. Gestante com Miastenia GraveTratamento • Via de nascimento: pode ser via vaginal pois a doença não atinge musculatura uterina. Maior necessidade de uso de fórceps. A cesariana deve ser realizada se indicações obstétricas e evitar o uso de bloqueadores neuromusculares • Amamentação não é contra indicada. Deve ser evitada em RN sintomáticos. • Não amamentar mães que usam azatioprina.

35. Gestante com Miastenia GraveTratamento • Puerpério: as 3 primeiras semanas são perigosas (1/3 pode apresentar exarcebação do quadro clínico). A infecção desempenha importante papel no agravamento da doença.O tipo de via do nascimento não afeta a incidência da exarcebação da doença. Continuar com a piridostigmina igual dose antes da gravidez).Evitar cansar a puérpera

36. Gestante com Miastenia GraveMi astenia neonatal transitóriaConclusões • O curso da gestante com miastenia grave é imprevisível • A exarcebação no puerpério ocorre nas gestantes com história curta de miastenia grave • A infecção puerperal agrava a exacerbação • É necessária uma perfeita integração entre obstetras, neurologistas e neonatologistas no manuseio destas gestantes e de seus recém-nascidos

37. Referências bibliográficas • Eymard B. Antibodies in myasthenia gravis. Rev Neurol (Paris) 2009;165:137-43 • Margotto PR. Uso do curare na UTI Neonatal. Disponível no site www.paulomargotto.com.br em Dor Neonatal • Perucca E et al. Mi astenia gravis: embarazo e impacto perinatal.Rev Chil Osbet Ginecol 2006;71:201-206 • Ferrero S et al. Myasthenia gravis:management issues during pregnancy. European Jornal of. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2005;121:129-138 • Téllez-Zenteno JF et al. Myasthenia gravis and pregnancy: clinical implications and neonatal outcome.BCM Musculoskeletal Disorders 2004:5:42 • Hoff JM et al. Myastenia gravis in pregnancy and birth: identifying risk factors, optimising care. Europen Jornal of. Neurology 2007;14:38-43

38. Djekmis J et al. Myashtenia gravis in pregnancy: report on 69 cases. European Jornal of. Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002;104:21-25 • Tagher R et al. Failure of. intravenously administered immunoglobulin in treatment of. neonatal myasthenia gravis. J Pediatr 1999;134:233-3 • Bassan H et al. High-dose intravenous immunoglobulin in transient neonatal myasthenia gravis. Pediatr Neurol 1988;18:181-3 • Bassan H, Spirer Z. Intravenous immunoglobulin in neonatal myasthenia gravis. J Pediatr 1999;135:790 • Béhin A, et al.Severe neonatal myasthenia due maternal anti-MuSK antibodies. Neuromuscular Disorders 2008;18:443-446 • Niks EH et al. A transient neonatal myasthenic sybdrome with anti-MuSK antibodies. Neurology 2008;70;1215-1216 • Reed UC. Doenças neuromusculares. J Pediatr (Rio J) 2002;78 (Supl.1):S89-S103

39. Obrigada Dda Regina Buffman Consulte aqui e agora! (fisiologia da transmissão neuromuscular)