Antiinflamatórios Esteroidais Corticóides

1. Antiinflamatórios EsteroidaisCorticóides Faculdade de Medicina Veterinária Farmacologia Aplicada Prof. Rodrigo Cruz

3. Corticóides Introdução São hormônios produzidos pelas glândulas adrenais, sendo definidos como naturais ou semi-sintéticos. Corticoesteróides Naturais – são produzidos pela córtex da adrenal Corticoesteróides Semi-sintéticos – são análogos estruturais dos naturais Tem aplicação clínica em: - terapias de reposição - necessidades de imunossupressão - efeito antiinflamatório

4. Corticóides Biossíntese dos Corticoesteróides Naturais A partir do colesterol (LDL) sintetizado utilizando o acetato Ou A partir do colesterol obtido da circulação sistêmica

5. Corticóides Mecanismos que regulam a biossíntese e liberação dos Corticoesteróides Naturais Glicocorticóides 1. CRF – fator liberador de corticotrofina secretado pelo hipotálamo; age na hipófise 2. ACTH – Hormônio Adreno-corticotrófico ou corticotrofina secretado pela hipófise anterior; age na córtex da adrenal Mineralocorticóides 1. Sistema renina-angiotensina

8. Corticóides Glicocorticóides Semi-sintéticos Obtidos a partir de mudanças estruturais dos glicocorticóides naturais Pela adição de radicais OH- e CH3 Assim temos um aumento de potência, diminuição das atividades Mineralocorticóides e aumento das atividades Glicocorticóides Representam este grupo: predinisona predinisolona metilpredinisolona dexametasona outros...

9. Corticóides Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides Receptores esteroidais intra-celulares Penetração passiva dos esteróides para dentro da célula Fixação a um receptor específico citoplasmático Ativação do complexo Receptor-Esteróide Translocação e fixação ao DNA no núcleo Formação de RNA Estímulo da síntese de proteínas que mediam os efeitos fisiológicos ou farmacológicos do esteróide

10. Corticóides Farmacocinética dos Glicocorticóides Absorção Oral – boa, exceto Aldosterona e Desoxicorticoesterona Via Intra-Muscular – absorção rápida de sais solúveis (fosfatos, succinatos) absorção lenta de sais insolúveis (acetatos) Via Intra-Venosa – apenas os sais solúveis ação rápida em casos de emergência Os corticóides naturais circulam ligados a uma proteína transportadora na faixa de 95%. Os semi-sintéticos circulam ligados em menor escala. Estes são metabolizados pelo fígado e eliminados pelos rins. Esta metabolização é lenta.

11. Corticóides Vida Média dos Glicocorticóides Vida Média Plasmática – tempo em que 50% da concentração plasmática cai Vida Média Biológica – tempo em 50% dos efeitos farmacológicos diminuem Sendo assim, os esteróides podem ser divididos em: Ação breve – cortisol Ação intermediária – predinisolona, metilpredinisolona Ação prolongada - dexametasona

12. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeitos Metabólicos Efeito no Equilíbrio Hidroeletrolítico Efeito Antiinflamatório Efeito na Resposta Imunológica Efeito Antialérgico (anti-histamínico) Efeito sobre Elementos Figurados do Sangue Efeitos Gastro-intestinais Efeitos Cardiovasculares Efeito sobre o sistema Músculo-Esquelético Efeito sobre Estado de Ânimo

13. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeitos Metabólicos • Sobre o metabolismo de carboidratos • favorece o acúmulo de glicogênio hepático e estimula a gliconeogênese • diminui a captação periférica de glicose (músculo, linfócitos, tecido adiposo) • elevação da glicemia; glicosúria secundária (efeito diabetogênico) • Sobre o metabolismo protéico • - aumento do catabolismo protéico • diminuição na produção de anti-corpos • mobilização dos aminoácidos dos tecidos • balanço nitrogenado negativo • cicatrização lenta • Sobre o metabolismo dos lipídeos • favorece a lipólise; aumento de ácidos graxos livres circulantes • redistribuição de gorduras (face, nuca, supra-escapular e perda de tecido • adiposo nas extremidades)

14. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeitos Metabólicos

15. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeitos Metabólicos

16. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeitos Metabólicos

17. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeitos Metabólicos

18. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeito no Equilíbrio Hidroeletrolítico • - retenção de Na+ e eliminação de K+ e H+ • hipocalemia e alcalose metabólica • edema

19. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeito Antiinflamatório • - Base fundamental do uso clínico destas drogas • Inibição da vasodilatação, da permeabilidade vascular, de exudato e • da proliferação celular típicos dos processos inflamatórios • Este efeito é inespecífico e independente do agente desencadeante, seja • ele físico, químico ou infeccioso.

21. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides Efeito na Resposta Imunológica - Diminui a competência do sistema imune

22. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeito Antialérgico (anti-histamínico) • Contraditório • Supressão inespecífica da resposta inflamatória???

23. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeito sobre Elementos Figurados do Sangue • diminuição do número de linfócitos e eosinófilos • incremento do número de hemácias, plaquetas e neutrófilos

24. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeitos Gastro-intestinais • diminuição da produção da barreira de muco no estômago • incremento da produção de ácido clorídrico e pepsina

25. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeitos Cardiovasculares • aumento da reatividade vascular aos vasoconstrictores • hipertensão arterial sistêmica

26. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeitos sobre o sistema Músculo-Esquelético • diminuição da absorção de Ca2 • redução da consolidação de fraturas e da densidade óssea • retardo no crescimento de filhotes

27. Corticóides Efeitos Farmacológicos dos Glicocorticóides • Efeitos sobre Estado de Ânimo • euforia • depressão • controverso em Veterinária, pois é observação humana questionável

28. Corticóides Toxicidade e Efeitos Colaterais dos Glicocorticóides • Dependente de efeitos metabólicos • hiperglicemia, glicosúria, redistribuição de gorduras (“nuca de búfalo” e • “cara de lua cheia”), debilidade muscular (miopatia esteroidal) secundária • ao efeito anti-anabólico, osteoporose e risco de fraturas com difícil consolidação • Dependentes do efeito sobre o equilíbio hidroeletrolítico • edemas, hipertensão, agravamento da ICC • Maior susceptibilidade a infecções e agravamento das mesmas • Transtornos Oculares (cataratas e aumento da PIO) especialmente em filhotes • Dispepsia, risco de úlcera gástrica,

29. Corticóides Toxicidade e Efeitos Colaterais dos Glicocorticóides • Inibição Hipofisária • Administração de corticóides exógenos inibirá a secreção de ACTH • Atrofia adrenal a longo prazo • Quadro de hipofunção da adrenal (hipoadrenocorticismo) por 6 a 12 meses • O Hipoadrenocorticismo induzido depende da dose e tempo de administração. • Prevenção!!! Terapia Alternante ou Intermitente • - dose dupla à usual, em dias alternados • - retirada gradual da medicação com acompanhamento do paciente

30. Corticóides Interações Medicamentosas Aceleração do metabolismo dos esteróides - uso de barbituratos, hidantoínas, anti-histamínicos ou Rifampicina Uso concomitante com diuréticos - hipocalemia mais significativa Uso concomitante com anticolinérgicos ou antidepressivos - aumento drástico da PIO Uso de Insulina ou Hipoglicemiantes orais - o corticoesteróide promove uma necessidade de maior dose

31. Corticóides Precauções e Contra-indicações Proibidos na presença de - úlceras estomacais, osteoporose, micoses, psicoses, tuberculose Uso com muito cuidado em - diabéticos, hipertensos, IC, epiléticos, IR e na presença de enfermidades infecciosas

32. Corticóides Precauções e Contra-indicações Efeito Luteolítico

33. Corticóides Precauções e Contra-indicações Efeito Antiinflamatório Oftálmico

34. Corticóides Uso Clínico dos Corticoesteróides • Dependente do momento, patologia e objetivo do tratamento, respeitando • alguns pontos chaves, tais como: • Dose individualizada • Observação freqüente do paciente • Efeito antiinflamatório é paliativo • Uso restrito em doenças infecciosas • Importância em inflamações crônicas (osteoartrites) • Uso tópico • Retardo na cicatrização

35. Corticóides Comparação entres os principais

36. Corticóides Condições Clínicas relacionadas com a terapia corticoesteroidal Problemas Respiratórios casos de rinites, asma, bronquite crônica agudizada, DPOC’s - budesonida, fluticasona, beclometasona (1ml / 4ml soro) - inalação ou inspiração passiva Doença Inflamatória Intestinal em casos de diarréias não-responsivas; poodle e persas - budesonida por enema ou cápsulas - predinisolona por via oral, IM ou SC

37. Corticóides Condições Clínicas relacionadas com a terapia corticoesteroidal • Lesões Encapsuladas • casos de eczemas graves e tumorações • - acetato de triancinolona • - aplicação tópica ou mesmo intra-lesional • Uveítes • predinisolona por via ocular, oral, IM ou SC • descartar presença de úlcera de córnea

38. Corticóides Condições Clínicas relacionadas com a terapia corticoesteroidal • Traumas Medulares • - metilpredinisolona (até 4mg/Kg) • - via IV em infunsão lenta e progressiva / regressiva • Encefalites • predinisolona, dexametasona • evitar doses imunossupressoras máximas (“dose-resposta”)

39. Corticóides Condições Clínicas relacionadas com a terapia corticoesteroidal • Quimioterapias • - dexametasona, metilpredinisolona • - avaliar situação de aplicação da droga • Artrites • predinisolona, dexametasona • adequar dose dependendo da etiologia e resposta do paciente

40. Corticóides • Choque endotóxico • - dexametasona • - terapia questionável • Testes Diagnósticos • Supressão por baixa dose de dexametasona (hiperadrenocorticismo) • Estimulação pelo ACTH (hipoadrenocorticismo) • Diagnóstico por Imagens!!!!!!!! RX, US, TC, RM

41. Corticóides Testes Diagnósticos Hipoadrenocorticismo (Síndrome de Addison) - coleta de sangue para dosar o cortisol basal (baixo...) - aplicação de ACTH - nova coleta (baixo... talvez normal...)

42. Corticóides Testes Diagnósticos Hiperadrenocorticismo (Síndrome de Cushing) Teste de Supressão - coleta de sangue para dosar o cortisol basal (alto...) - aplicação de dexametasona a baixa dose (0,01mg/Kg) - novas coletas (4 e 8h após a aplicação) Interpretação: - coleta de 4h com níveis de cortisol em ligeiro decréscimo - coleta de 8h com níveis de cortisol altos Ou seja... após 8h não há mais supressão pela dexametasona do eixo H.H.A.

43. Corticóides Testes Diagnósticos Ultrassonografia