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Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative

Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative. Dr.ROBERTO MAGAROTTO Responsabile Unita ’ di cure Continuative Dipartimento oncologico Ospedale S.Cuore Negrar PER una vita come prima SESTA EDIZIONE 12 maggio 2012

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Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative

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  1. Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative Dr.ROBERTO MAGAROTTO Responsabile Unita’ di cure Continuative Dipartimento oncologico Ospedale S.Cuore Negrar PER una vita come prima SESTA EDIZIONE 12 maggio 2012 In memoria DI MARCO VENTURINI PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  2. DOLORE : tempo dilatat0 “Perfido giorno Che non vuoi salire I minuti sono ore Le ore secoli Per l’uomo che ti aspetta Da una rigorosa prigionia Di silenzio e immobilità” “ A Nottola” Mario Luzi 1914-2005 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  3. Variabilita’ individuali • fattori genetici regolanti la farmacodinamica (recettori e segnali di trasmissione ) • fattori genetici regolanti la farmacocinetica ( enzimi metabolizzanti, trasportatori) • Fattori legati alle vie discendenti della percezione del dolore ( meccanismi di difesa) • Fattori legati all’elaborazione centrale del dolore ( effetto placebo, aree cerebrali di interconnessione , gestione dell’ansia, fattori culturali) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  4. Terapie innovative • Fentanyl transmucoso orale e in spray endonasale ( breaktrought pain) • Tapentadolo ( vie discendenti del dolore) • cannabinoidi ( l’alternativa agli oppioidi?) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  5. L’oppio Oppio(dalgrecoopos,succo) - - Succolattiginoso,ottenutoper incisionedellecapsule immaturedeisemidelPapaver somniferum,che,essiccato,dà origineadunasostanzabruna gommosappiati Sostanzederivatedall’oppio PapaverSomniferum La coltivazione del Papaversomniferum è limitata da accordi internazionali “PoppyPlant” L’oppio contiene circa 20alcaloidi tra cui: Morfina Codeina Tebaina Papaverina ⇒ 4 -21% dell’oppio Analgesica e tossicomanigena (potenziale elevato) ⇒ 1-25% dell’oppio Analgesica e tossicomanigena (potenziale medio) ⇒ 0,2-2% dell’oppio Né analgesica, né tossicomanigena ⇒ 0,5-2,5% dell’oppio Miorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, né tossicomanigena PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  6. Cennistorici L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per la sua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea 1500a.c.: nei papiri egiziani l’oppio figura nella lista di 7000 rimedi FinedelXVII: l’oppio viene introdotto in GranBretagna come tintura (soluzione alcolica) o o laudano per uso orale 1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puro morfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo) 1850–1865: migliaia di lavoratori Cinesi immigrano negli Stati Uniti e portano con loro l’abitudine di fumare oppio 1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza la diacetil morfina (eroina) 1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia la produzione commerciale di eroina 1902: viene definita la struttura chimica della morfina PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  7. SCALA WHO 1996 Dolore Severo NRS 7-10 Dolore Moderato NRS 4-6 Dolore Lieve NRS 1-3 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  8. WHO a 5 step (Riley et al, 2007) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  9. switching degli oppiacei Terapia del dolore piramide ( scala a 5 gradini) Blocchi neurolitici,impianti intratecali 5% Switching o cambio via di somministrazione 10-20% 3° scalino 75-85% 2° scalino 1° scalino PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  10. Recettori per gli oppioidi dei I Recettori endogenioppioidi sono localizzati nel : •SNcentraleeperiferico •Plessinervosiintramuralideltratto gastrointestinal I recettori oppioidi sono recettori accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 4tipi denominati mu , δ e κ, 𝛔 per ognuno dei quali esistono molteplicisottotipi (m1-3; δ1-2; κ1-3 , σ), diversamente distribuiti nel SN PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  11. Azione agonista principalmente sui recettori m, ma con una certa azione su altri recettori Azione agonista sui recettori k, con azione agonista parziale sui recettori m • Morfina, Codeina • Fentanil,Tramadol • Buprenorfina + + + + - Recettore m Recettore k Recettore s + - - Analgesia sopraspinale Depressione respiratoria Euforia/sedazione Riduzione motilità GI Costrizione pupillare Analgesia spinale Sedazione/disforia Costrizione pupillare Disforia Allucinazioni Effetti psicotomimetici Dilatazione pupillare Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui recettori m, k e s

  12. Classificazionefarmacodinamicadegli Oppioidi •Agonistipuri o totali( azione prevalente μ ) - Maggiori: morfina; ossicodone;metadone; petidina;fentanil e congeneri -Minori: codeina;tramadolo;destropropossifene •Agonistiparziali(attività intrinseca minore Recettore m): buprenorfina •Agonisti/antagonisti:pentazocina (agonista recettore κ e antagonista recettore m) •Antagonisti:naloxone; naltrexone PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  13. PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  14. Selettivitàrecettorialideifarmacioppioididi comuneimpiegoclinico Farmaco Recettorioppioidi m +++ +++ ++ +++ ++ κ ++ + + + +++ δ + + + + Agonisti totali maggiori morfina fentanil meperidina metadone ossicodone +,agonista;-,antagonista;(+)agonistaparziale Agonisti totali minori codeina d-propossifene tramadolo Agonisti/antagonisti + ++ + + + (+++) (+) o - - - ++ buprenorfina pentazocina PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  15. Oppiodi: temporalità di azione Azione Rapida Indicati per il controllo del BTcP Morfina Cl e.v. Buprenorfina e.v. Fentanyl e derivati per uso anestesiologico Fentanyl transmucosale (buccale e nasale) Azione Prolungata Azione Pronta Morfina Solfato S.R. (orale) Buprenorfina Transdermica Fentanyl TTS (transdermica) Ossicodone S.R. (orale) Metadone soluzione (orale) Idromorfone (orale) Tramadolo SR Morfina Solfato Solfato sol. (orale) Tramadolo Codeina PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  16. Classificazione BTcP Provocato (Incidente) Può essere previsto 32-94% Spontaneo Idiopatico Non può essere previsto 28-45% Volontario nonvolontario da procedura BreakThrough cancer Pain (BTcP) Esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata/elevata, che insorge sia spontaneamente che a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo, o di intensità lieve. Zeppetella G. Curr op in Supp & Pall care 2009. Caraceni A, modificato PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  17. DOLORE EPISODICO INTENSO DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata di oppioide DEI Dolore Persistente PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  18. DOLORE EPISODICO INTENSO Overtreatment, col rischio di effetti tossici e scarsa adesione alla terapia PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  19. Brevissimalatenzaanalgesica del fentanyl transmucoso Ilfentanil attraversala barrieraencefalica in3-5min Rapidocontrollo(5-10’)delle riacutizzazionidolorose BrJCancer2001;84:587-93 PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  20. DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI) Terapia efficace ( entro 10’) : fentanyl transmucoso orale fentanyl transnasale ( spray ) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  21. Trasduzionedelsegnaledeirecettorioppioidi Ca2+ Membrana O PIP2 PLC-β AC AMPc/PKA Gαi/o Gβγ K+ IP3/Ca2+ DAG/PKC inibizione stimolazione MAPK Metabolismocellulare Proliferazioneedifferenziamentocellulari Espressionegenica PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  22. Polimorfismo di OPRM1 • Le variazioni genetiche nel locus genetico del recettore mu-oppioide (OPRM1) giocano un ruolo essenziale nelle risposte inter-individuali • MOR1 induce analgesia via una PTX-sensitive (pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Gα i/o)che inibisce la formazione di cAMP e l’ingresso del Ca2+ e favorisce la fuoriuscita di K+ comportando una iperpolarizzazione della cellula PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  23. Variantialleliche • Maggiormente studiate le varianti allele A118G che comportano scarsa risposta agli oppioidi ; singolo polimorfismo nell’esone 1 dell’OPRM1 alanina al posto di guanina nella posizione 118 • Questa “missense mutation” causa la sostituzione di asparagina con acido aspartico alla posizione 40 dell’N-terminus del dominio extracellulare con perdita di un sito potenziale di glicosilazione • L’incidenza e’ molto variabile ( minima negli afroamericani, massima nei giapponesi) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  24. MOR1 k e il recettore troncato • MOR1 receptor e’ un recettore della famiglia GP-CRs ( recettori accoppiati alle G-proteins) Ha un N*-terminus extracellulare e un C**-terminus intracellulare con sette domini transmembrana che compongono la tasca di legame con i farmaci esogeni (7TM) • Una variante di OPRM1 –MOR1k- codifica per un recettore 6TM( sei) invece che 7TM GPCR : iperalgesia e ridotta riposta alla morfina! * La catena aminoacidica si conclude con un gruppo aminico –NH2- libero **la catena aminoacidica si conclude con un gruppo carbossilico COOH- libero PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  25. Metabolismo degli oppiacei • La maggior parte degli oppiacei il metabolismo di primo passaggio epatico , che ne riduce la biodisponibilità • La caratteristica lipofila consente loro di attraversare tutte le membrane cellulari ( il fentanyl che e’ assai lipofilo ha un’azione maggiore a livello centrale) • Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere il farmaco idrofilo ai fini dell’escrezione • Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo P450-CYP-) costituito da reazioni di ossidazione o idrolisi • Metabolismo di tipo 2 : coniugazione a sostanze idrofile quali acido ialuronico, solfato , glutatione ( soprattutto glicuronazione) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  26. Metabolismo degli oppiacei PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  27. Metaboliti oppiacei PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  28. Varianti alleliche di CYP2D6 • Si stima che il 5-10% della popolazione bianca possegga varianti alleliche del CYP2D6 con ridotta clearance dei farmaci metabolizzati dall’enzima e l’1-7% viceversa con varianti assocaite a metabolismo accelerato • Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta efficacia , al contrario e’ piu’ facile riscontrare una sindrome da iperdosaggio di morfina • La presenza dei metabolizzatori lenti e’ piu’ bassa negli asiatici e molto variabile ( 0-34%) negli africani: 25% etiopi ha un metabolismo ultrarapido ( attenzione alla tossicita’ da codeina!) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  29. varianti dell’UGT2B7 • Varianti alleliche sono state messe in relazione ad una significativa riduzione della glicuronazione con accumulo di morfina e ridotta formazione di metaboliti ( metabolizzatori lenti ) • La morfina viene metabolizzata in M.6G( agonista del recettore oppioide mu2)e in M.3G (privo di attività analgesica , con effetti neuro-eccitatori) • novita’ dall’epigenetica : una variazione dell’mRNa messaggero relativo al gene HNF1alfa - fattore nucleare epatico 1α-, che regola l’espressione del gene UGT2B7, si associa a differenze interindividuali PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  30. Cannabinoidi Paracetamolo Oppiacei Cannabinoidi Oppiacei Oppiacei FANS PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  31. A propositodeicannabinoidi • Spray nasale : sostanza attiva:THC ( delta-9-TetraHydrocannabinol) aumenta appetito, qualità del sonno, rilassamento ( “may palliate altered chemosensory perception in cancer patients” • Sono sicuramente utili nella nausea da CHT Gia’ autorizzati per il dolore cronico da neuropatie degenerative ( sclerosi multipla o spasticita’ croniche) • La regione Toscana e’ stata la prima in Italia il 2 maggio scorso ad approvare una normativa per l’erogazione gratuita nell’ambito delle cure palliative PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  32. Modulazione discendente • Le vie inibitorie discendenti partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali. • I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT). • I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei. PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  33. Ruolo delle catecolamine PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  34. TAPENTADOLO • Tapentadolo rappresenta il capostipite di una nuova proposta classe farmacologica denominata MOR-NRI (agonista dei recettori mu-oppioidi e inibitore della ricaptazione della noradrenalina), essendo nettamente distinto dagli altri analgesici centrali. Entrambi i meccanismi d'azione MOR e NRI, contribuiscono in modo complementare all'efficacia di tapentadolo nel dolore neuropatico e nocicettivo. PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  35. TAPENTADOLO • A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi ascendenti del dolore attivando i recettori degli oppioidi e quindi inibendo la trasmissione dei segnali dolorosi. Inoltre tapentadoloinibisce in modo significativo il reuptake della noradrenalina; come conseguenza si ha un aumento dei livelli di noradrenalina nella giunzione sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa2 a livello della membrana post-sinaptica. • Ciò determina l'inibizione della trasmissione del dolore al talamo, struttura coinvolta nell'elaborazione cosciente del dolore. • La combinazione di questi due meccanismi d'azione in un'unica molecola può rappresentare un vantaggio in condizioni che spesso coinvolgono una componente del dolore sia nocicettiva, sia neuropatica PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  36. TAPENTADOLO VS TRAMADOLO • Tramadolo e’ metabolizzato dal sistema del citocromo P450, che e’ polimorfico negli esseri umani ( poor metabolizers); il tapentadolo no • L’ Analgesia del tramadolo segue prevalentemente la via dell’inibizione del re-uptake della serotonina - nel caso del tapentadoloprevalentemente della noradrenalina • Il tapentadolo piu’ efficace nel dolore cronico ( ruolo delle vie discendenti, elaborazione cosciente) che in quello acuto PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  37. Il carico dell’oncologia onkos : in greco “massa” ma anche “carico, peso” peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek ) maschera tragica appensantita dalla massa dei capelli (onkos :mucchio) a testimoniare il peso psicologico che l’attore metteva in scena Il karkinos di Ippocrate e’ un grosso tumore superficiale , facilmente visibile ad occhio nudo l’onkos dell’oncologia moderna descrive una malattia che spesso non si vede , ma pesa enormemente PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  38. Il carico dell’oncologia • Onkos e’ il cancro “ caricato “ nei nostri geni , la zavorra contenuta nel nostro genoma ( per fortuna non si attiva sempre!) • Onkos e’ la fatica dei nostri pazienti , il carico quotidiano di sofferenza ( fisica e psicologica) • Onkos e’ il peso che noi dobbiamo aiutare i malati a portare ( trasportare assieme , verso un posto nuovo, una nuova vita ) PER UNA VITA COME PRIMA 2012

  39. www.perunavitacomeprima.org Continuate a seguirci sul sito! PER UNA VITA COME PRIMA 2012

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