Un lattantino con insufficienza renale acuta

1. STRUTTURA COMPLESSA DI NEFROLOGIA e DIALISIA.O.Santobono-Pausilipon Napoli Un lattantino con insufficienza renale acuta Tutor :Dott C. Pecoraro AIF : Dott ssa C. Silvestre

2. Ludovica • Nata a termine • Gravidanza spontanea normocondotta • TC di elezione • Peso Kg 3100

3. Anamnesi familiare: non contributoria • Anamnesi patologica remota: negativa • Anamnesi patologica prossima: - Comparsa improvvisa di febbre (38.5 °C) - Nei giorni precedenti automedicazione con Niflam per “raffreddore” - Il pdf rileva iperemia faringea: Augmentin e Tachipirina - Comparsa di Anuria - Ricovero OSP di Reggio Calabria: Emocromo: Hb 10g/dl;GB 22.050(N 76%-L 17%);PLT 403.000; Azo 61 mg/dl;Crea 2.6mg/dl; Na 121mEq/L;K 6.8mEq/L; PT 4.5g/dL; Alb 2.4g/dL

4. Giunge alla nostra osservazione, trasferita con l’eliambulanza, dall’Osp di Reggio Calabria • Età :4 mesi e1/2 • Peso: 8.080 Kg(95° pct) • H: 63.5 cm(50° pct) • PA100/40mmHg

5. A ricovero pratica: • Urinocoltura: neg • Rx torace: nella norma • Consulenza cardiologica: nella norma • Eco reni e vescica: reni morfologicamente ai limiti alti per l’età (DL rene dx 63mm; sx 68mm) Per persistenza di iperpotassiemia (5.7mEq/L) ed anuria, aumeto della creatininemia (3.62mg/dl), posiziona catetere venoso centrale ed inizia dialisi extracorporea

6. DEFINIZIONE AKI L’Acute KidneyInjuryè caratterizzata da un improvviso e reversibile aumento nel sangue della concentrazione di Creatinina e dei prodotti del metabolismo azotato, dalla inadeguatezza nella regolazione e nel mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica. L’Acute Kidney Injury può essere,quindi, definita come un disordine complesso con manifestazioni cliniche che variano dalla disfunzione renale lieve-media alla forma più grave (RRT).

7. In letteratura ! Per ottenere una definizione univoca è stato pertanto creato un gruppo di studio (Acute Dialysis Quality Initiative o ADQI) con lo scopo di creare delle linee guida per la definizione, la prevenzione ed il trattamento della IRA. Questo gruppo ha proposto un criterio denominato RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss and End-stage kidney disease), successivamente ampliato e modificato dal gruppo di studio denominato Acute Kidney Injury Network (AKIN) che ha stabilito criteri più completi. Il problema della definizione di IRA

8. Criteri pRIFLE* *Ackan-Arikan et al: Kid Int 2007

9. Criteri AKIN

10. Differenze tra RIFLE e AKIN • Utilizzo GFR • AKIN : no • RIFLE : sì • Variazione della creatininemia: • AKIN : 0,3 mg/dl • RIFLE : 0,5 mg/dl • Intervallo di tempo: • AKIN : variazioni di creatininemia entro 48h • RIFLE : “ “ “ “ una settimana • Stato di idratazione: • AKIN : Valutare il flusso urinario solo dopo adeguata “fluidresuscitation”

11. Epidemiologia-Incidenza AKI Per la mancanzadiunadefinzione “univoca” di AKI Pediatrica, incidenza e prevalenzadifficilidacalcolaresuidatidellaletteratura. Unaanalisiretrospettiva: incidenza AKI di 2.7% (definita come necessitàdidialisi) in bb cardioperati in bypass (Picca NDT 1995]. Nello studio prospettico per la validazione del Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) score in PICU, la incidenzadi AKI (come pCr > 55 mol/L to 140 mol/L secondoetà) era 129 per 1000 (13%) ricoveri [Leteurtre lancet 2003]. PICU prospective trial ha riportatounaincidenzadi AKI di 44.7/1000 ricoveri [Bailey reanimation 2005].

12. Epidemiologia-Incidenza AKI Responsabile dell’1 - 2% dei ricoveri in ambiente ospedaliero Si verifica in circa il 5% di tutti i ricoveri ospedalieri Complica fino al 30% i ricoveri in Unità Intensive

13. Epidemiologia-Incidenza AKI L’incidenza nel periodo neonatale è la più alta di tutta l’età pediatrica. PERCENTUALE / 100.000 / ANNO A reviewof ARF in children:incidence,etiology and outcome. Moghal;ClinicalNephrology;1998:91-95

14. Epidemiologia-Incidenza AKI • Revisionedei bb ricoverati c/oTexas Children’s Hospital Gennaio1998- Giugno 2001 • Selezionatipz<20 anni con IRA come diagnosi di dimissione • AKI definita come GFR con Schwartz < 75 ml/min/1.73m2 (n=254) Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

15. Datirevisionati Età (anni) e Peso (kg) Malattia/Condizionecausa di IRA ConsulenzaNefrologoPediatra (si/no) GFR (ml/min/1.73m2) con formula Schwartz nadir durantedecorso IRA GFR al momento della consulenzaNefr.Ped. Trattamentosostitutivo-dialisi (si/no) Necessità ICU (si/no) necessitàvasoattivi (si/no) duratadegenza ICU (giorni) Sopravvivenzadefinita come dimissioneospedale Epidemiologia-Incidenza AKI Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

16. AKI Pediatrica:EpidemiologiaRecente IRA pediatrica: Distribuzione per età Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

17. Epidemiologia-Incidenza AKI Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

18. AKI Pediatrica:EpidemiologiaRecente Cause piùfrequenti di IRA Nec.Tub.Ac.-Disidratazione (21%) FarmaciNefrotossici (16%) Sepsi (11%) Sconosciuta (14%) SopravvivenzaPaziente 176/254 pz (70%) 110/185 pz in ICU (60%) 43/77 pz con trattamentosostitutivo (56%) Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

19. FunzioneRenalealladimissione 116/176 (66%) guarigionecompleta 50/176 (29%) funzionerenalemigliorata o InsufficienzaRenaleCronica 11/176 (5%) necessitatrattamentosostitutivo AKI Pediatrica:EpidemiologiaRecente Stickle SH et al: Am J Kid Dis 45:96-101, 2005

20. Letteratura AKI Pediatrica: EpidemiologiaCosavienefuori? Datioriginalirelativitutti a singolicentri Antecedentialleattualitecnologie e terapie ICU Antecedentiallepiùrecentistrategie: Trapianto di midollo TrapiantoCardiaco Cardiochirurgia SEU e altre NEFROPATIE primitive come cause piùfrequenti Maggior parte degliarticolidopo 1995: revisioni della letteratura

21. Classificazione AKI In base al Flusso Urinario In base alla Causa Scatenante

22. CLASSIFICAZIONE DELL’ IRA : Forme di IRA in relazione al flussourinario : 15% 60 % 25%

23. Forme di IRA in relazione alla causa scatenante Renale Pre-Renale Organica Funzionale Post - Renale Ostruttiva 5-10% 70-80% 10-20%

24. AKI pre-renale (funzionale) Diminuzione della volemia : • emorragie • ustioni • perdite gastrointestinali • perdite cutanee • perdite urinarie • perdite nel terzo spazio • ipoalbuminemia • insuff. epatica • sepsi; CID • vasodilatatori Diminuzione della gittata : • insufficienza cardiaca congestizia • tamponamento pericardico • shock cardiogeno • Ipossia-Ischemia (asfissia)

25. AKI renale (organica) • ATN • -Ipossia-Ischemia • -Tossine • Cause prerenali persistenti • Farmaci • Nefropatie Congenite • IRA transitoria del neonato • Assunzione materna di farmaci • VASCOLARI • Trombosi vena renale • Trombosi arteria renale • SEU

26. AKI post-renale (ostruttiva) • Valvole dell’uretra post. • Prepuzio imperforato • Ostruzione del giunto pielo-ureterale o del giunto uretero- vescicale (in rene unico) • Vescica neurologica • Calcolo ostruente in rene unico • Ureterocele ostruente • Neoplasie

27. La pCrmarker ideale di AKI ? • Non differenzia La natura e iltipo di dannorenale Sede del dannorenale • Riflettenelneonato la f.renalematerna. • Non rispecchianelpretermineilreale GFR, chemiglioraprogressivamenteneiprimimesi di vita. • Varia per massamuscolare,idratazione e sesso Variazioni di pCr in ritardorispetto a quelle di GFR e, quindi, indicatore del dannorenaletardivo. • La rimozione con Dialisiannulla la efficacia del marker. • Differentimetodi di dosaggioproduconovaloridiversi.

28. Biomarkers di AKI • Idealmente AKI dovrebbedisporre di un biomarker come l’infarto del miocardio • (Es. troponin-1) • Attualmente non c’è un marker come Troponin-I per individuaresede e severità del danno: vari markers in valutazione • Kidney Injury Molecule (KIM-1) • Neutrophilgelatinase-associated lipocalcin (NGAL) • IL-18 • Cystatin C

29. Nguyen- PedNeph 2007 Biomarker Name Sample Source Cardiac Surgery Contrast Nephropathy Sepsis or ICU Kidney Transplant Commercial Test? NGAL Plasma Early Early Early Early Biositea Cystatin C Plasma Intermediate Intermediate Intermediate Intermediate Dade-Behring NGAL Urine Early Early Early Early Abbotta IL-18 Urine Intermediate Absent Intermediate Intermediate None KIM-1 Urine Intermediate Not tested Not tested Not Tested None Statoattuale di promettentiBiomarkers di AKI in variesituazionicliniche NGALneutrophil gelatinase-associated lipocalin,IL-18 interleukin 18, KIM-1 kidney injury molecule 1 aIn development

30. 71 pazientipediatrici, sottoposti ad interventochirurgico con bypass cardiopolmonare Prelievo di campioniserialiurinariedematici, analizzati per NGAL e Scr Esito: AKI (28% deipazienti), definito come un aumento del 50% di sCrrispetto al dosaggiobasale Mishra J et al: Lancet 2005

31. Dosaggio di NGAL urinario-Elisa 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Mishra J et al: Lancet 2005 Serum Creatinine Rise Urine NGAL (ng/ml) ARF (n=20) No ARF (n=51) 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Post CPB Time (hours) Urine NGAL is upregulated 15-fold within 2 hours after CPB in patients who later develop ARF

32. MANAGEMENT DELLE AKI • Adeguato intake nutrizionale. • Correzione acidosi metabolica. • Correzione iperkaliemia (non infondere Potassio fino alla normalizazione della diuresi). • Trattare gli altri disturbi elettrolitici. • Trattare iperuricemia. • Trial con Furosemide per la promozione e il mantenimento di una diuresi adeguata. • Aggiustamento dosi farmaci con escrezione renale. • Supporto al mantenimento di adeguata PA. • Terapia trombolitica • RRT.

33. Diuretici • La stimolazione della diuresi facilita la gestione di AKI, ma la conversione da AKI oli- a non-oligurica non influenza il decorso • Furosemide: flusso urine ostruzione tubulare In adulti: Furosemide ripristino diuresi più veloce del placebo, ma nessun impatto sulle percentuali di trattamenti dialitici e/o in termini di sopravvivenza • Infusione continua: meno tossicità (Oto) di boli

34. Agonisti Recettori Dopamina • Dose Renale: da 0.5 mcg/Kg/min a 3-5 mcg/Kg/min è molto comune in ICU • Dopamina FPR e diuresi e uNa, ma non benefici su dialisi e sopravvivenza-Metanalisi • Landoni G: Beneficial Impact ofFenoldopam in criticallyillpatientswith or at riskfor ARF: a mtanalysisof 16 RCT. Am J K D (2007) • Poche segnalzioni nei bambini

35. Prospettive Terapeutiche • Nell’uomo NO terapia attuale specifica per prevenire o risolvere ATN • Nell’animale terapie potenziali in studio. • Melanocyte-stimulatinghormone, Insulinlike GH (IGF1), EpidermalGrowthFactor. • Antiossidanti, antiadesione, Cellule Staminali • Anaritide (Fattore Atriale Natriuretico) e IGF1: risultati ambigui nell’uomo

36. Ritornando a Ludovica…... Durate la degenza: le condizioni cliniche sono migliorate

37. La funzionalità renale Dialisi extracorporea mg/dl

38. Il quadro elettrolitico K+ 5.7 mEq/L 4 14/07 16/07 17/07 18/07 20/07 22/07 25/07

39. La piccola è stata,poi, affidata ai colleghi dell’OSP di Reggio Calabria • Diagnosi di dimissione: insufficienza renale acuta indotta verosimilmente da tossicità determinata dall’assunzione di FANS (Acniflumico-Niflam)

40. Farmaci AntinfiammatoriNon Steroidei (FANS) Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo d’azione comune l’inibizione dell’enzima COX (COX-1 e COX-2) e quindi della sintesi delle prostaglandine.

41. Acido arachidonico Cicloossigenasi(COX-1 e COX-2) Prostaglandina G2 Prostaglandina H2 Prostaciclina Trombossano A2 Prostaglandine E2, F2α, D2 Rappresentazione schematica del meccanismo d’azione dei FANS x FANS

42. EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS • Azione antinfiammatoria: l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX-2), e quindi di prostaglandine, prostacicline e trombossani, porta a diminuzione della vasodilatazione, edema e dolore. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico. • Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo, stimolati dal pirogeno IL-1, prodotto dai macrofagi. • Azione analgesica: dolore associato all’infiammazione o a danno tissutale. Attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore quali la bradikinina. L’effetto è rapido. • Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina.

43. Apparato gastrointestinale: Sono le più frequenti e vanno da manifestazioni non gravi come la dispepsia a effetti seri come l’ulcera o l’emorragia gastrointestinale • Reni: In corso di terapie prolungate e in pazienti a rischio o che assumono altri farmaci nefrotossici o che agiscono a livello renale (es. diuretici), si possono verificare nefropatie e insufficienza renale • Fegato: Si possono manifestare epatopatie dose-dipendenti e su base allergica anche indipendentemente dalla dose assunta • Allergie: In particolare con l’aspirina ma possono verificarsi con tutti i FANS (anche per via topica). I sintomi vanno dall’orticaria generalizzata, alla broncocostrizione all’edema angioneurotico. Raro lo shock anafilattico • Blocco dell’aggregazione piastrinica: Tendenza alle emorragie soprattutto con l’aspirina Reazioni Avverse da FANS

44. Effetti avversi FUNZIONALITA' RENALE • Effetto citotossico diretto a carico delle cellule del tubulo renale, che può evolvere in necrosi papillare. • inibizione della sintesi di prostaglandine a livello del rene, che a sua volta determina: * diminuzione dell'effetto antagonista esercitato dalle prostaglandine nei confronti dell'azione vasocostrittitrice di Angiotensina II e noradrenalina (ischemia, diminuzione della filtrazione glomerulare); * riduzione dell'inibizione esercitata dalle prostaglandine sul riassorbimento del cloro e sull'attività dell'ormone antidiuretico (ritenzione di sodio e acqua) • Alterazioni della tossicità renale possono anche essere il risultato di fenomeni di tossicità tubolare immunomediata, o legate alla precipitazione di cristalli di acido urico.

45. LETTERATURA ed acido Niflumico…………

46. B. Lantzet al: NephrolDialTransplant (1994)

47. Conclusioni • La prognosi di AKI è fortemente dipendente dalla causa • I bb che hanno avuto AKI sono a rischio di sviluppare IRC anche dopo anni • Al momento le terapie nei bb con AKI sono deludenti • La migliore comprensione della fisiopatologia di AKI, dei biomarkers precoci e una migliore classificazione sono necessari per avere successo nel trattamento di AKI.

48. GRAZIE PER L’ATTENZIONE