1 / 28

Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie

Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION. Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie. Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR.

wang-barlow
Download Presentation

Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Inhibition du récepteur de l'IL-6 chez des patients n'ayant pas échoué à un traitement antérieur par le méthotrexate – l'étude AMBITION Graeme Jones Institut de recherche Menzies, Université de Tasmanie, Hobart, Australie

  2. Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE OPTION MTX IR TOWARD DMARD’s IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III RADIATE anti-TNF IR

  3. L'étude AMBITION :Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy(étude en double aveugle d'Actemra versus méthotrexate en monothérapie)

  4. Tocilizumab : un large programme de développement dans la PR Etude dose répétée ascendante Etude dose réponse Monothérapie CHARISMA – étude dose réponse Monothérapie et association avec MTX SAMURAÏ DMARD’s IR Lésions 52 semaines OPTION MTX IR RADIATE anti-TNF IR TOWARD DMARD’s IR SATORI MTX IR S&S 24 semaines LITHE MTX IR JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon) Phase II Phase III AMBITION MONOTHERAPIE PR PRECOCE

  5. Contexte • Les nouveaux agents biologiques procurent un niveau d'efficacité plus élevé chez un plus grand nombre de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) • Toutefois, malgré ces avancées, de nombreux patients soit n'obtiennent pas une réponse adéquate soit ne peuvent pas tolérer ces nouveaux agents • Les essais antérieurs des anti-TNF en monothérapie ont rapporté des taux de rémission DAS de 16–23 %, qui n'étaient pas significativement différents de ceux obtenus avec le méthotrexate (MTX ; 13–21 %)1,2 1. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37. 2. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681.

  6. Population de patients • Etude contrôlée randomisée, en double aveugle • Etude principale avec deux groupes : tocilizumab (TCZ) versus MTX • Etude ancillaire avec un groupe supplémentaire : (TCZ versus MTX versus placebo de TCZ) • Patients atteints de PR modérée à sévère • Patients naïfs de MTX ou n'ayant pas reçu de MTX  6 mois avant la randomisation et n'ayant pas précédemment été en échec du MTX ou d'un traitement biologique • Les patients en échec d'un traitement antérieur par DMARD ont été exclus • Les patients pouvaient avoir été traités par des anti-TNF mais ne devaient pas avoir été en échec de ce traitement en raison d'une absence ou d’une perte secondaire d'efficacité

  7. Schéma de l'étude Critère principal de jugement Proportion de patients atteignant une réponse ACR20 Randomisation MTX 7,5-20 mg/sem.* (n = 284) 0 4 8 12 16 20 24 semaines Etude principale TCZ 8 mg/kg(n = 288) N = 673 Placebo(n = 101) Etude ancillaire TCZ 8 mg/kg Eligibles pour un traitement de secours dans l’étude ancillaire uniquement * Dose initiale de 7,5 mg/semaine, titrée à 20 mg par semaine sur 8 semaines

  8. Principaux critères d'inclusion • Patients atteints de PR d'ancienneté  3 mois • Tous les autres traitements de fond de la PR stables • Nombre d'articulations gonflées (NAG)  6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD)  8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale • Elévation des marqueurs de la phase aiguë, soit : • Protéine C réactive (CRP)  1,0 mg/dl, soit • Vitesse de sédimentation (VS)  28 mm/h

  9. Méthodes statistiques • Objectif principal : non-infériorité de la réponse ACR20 sous tocilizumab versus MTX seul à la semaine 24 • Si non-infériorité démontrée, supériorité du TCZ par rapport au MTX testée • Critères secondaires d'évaluation • Réponses ACR50 et ACR70 • Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR • Qualité de vie (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36) • Tolérance • Evénements indésirables et évaluations biologiques

  10. Caractéristiques initiales *Population de tolérance (TCZ 8 mg/kg, n = 288 ; MTX, n = 284)

  11. Caractéristiques initiales de la maladie *Moyenne  ET

  12. Flux des patients Inclusn = 673 TCZ 8 mg/kgn = 288 Placebo pendant 8 semaines, puis TCZ 8 mg/kg pendant 216 semaines, n = 101 MTX(7,5–20 mg/semaine) n = 284 Arrêt du traitement initialn = 22 Arrêt du traitement initialn = 18 Arrêt du traitement initial/post-semaine 8, n = 18 Traitement de secoursn = 11 Traitement de secoursn = 7 Traitement de secoursn = 14 Arrêt dutraitement de secours, n = 0 Arrêt dutraitement de secours, n = 2 Arrêt dutraitement de secours, n = 2 Fin en 24 semainesn = 262 Fin en 24 semainesn = 268 Fin en 24 semainesn = 82 Population principale ITT/PPPopulation de tolérance

  13. Le tocilizumab non inférieurau MTX concernant la réponse ACR20 MTX TCZ 8 mg/kg 80 70,6 % 70 60 52,1 % 50 Patients (%) 40 30 20 10 0 PP

  14. 69,9 % 52,5 % Le tocilizumab supérieur au MTX concernant la réponse ACR20 MTX TCZ 8 mg/kg 80 80 70,6 % 70 70 60 60 52,1 % 50 50 Patients (%) Patients (%) 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 PP ITT

  15. Réponse ACR20 en fonction du temps (ITT) 70 60 50 40 Patients avec une réponse ACR20 (%) 30 ACR20 TCZ 8 mg/kg 20 ACR20 MTX 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines)

  16. ACR 20/50/70 : le traitement par TCZ est supérieur au traitement par MTX (ITT) * 80 69,9 Méthotrexate 70 Tocilizumab 8 mg/kg 60 52,5 ** 50 44,1 Patients (%) 40 *** 33,5 28,0 30 20 15,1 10 0 ACR20 ACR50 ACR70 *p < 0,0001 versus MTX ; **p = 0,0023 versus MTX ; ***p = 0,0002 versus MTX 18

  17. Réponse EULAR et rémission clinique à la semaine 24 (ITT) 90 90 82,2 80 80 70 70 64,8 60 60 50 50 Réponse du patient (%) Réponse du patient (%) 40 40 33,6 30 30 20 20 12,1 10 10 0 0 DAS28 < 2,6 Réponse EULAR bonne/modérée MTX Bonne Modérée MTX TCZ 8 mg/kg Bonne Modérée TCZ 8 mg/kg 19

  18. Améliorations du DAS28 à la semaine 24 avec le tocilizumab (population ITT) MTX TCZ 8 mg/kg 0 –0,5 –1,0 –1,5 Variation moyenne du DAS28 –2,0 –2,05 –2,5 –3,0 –3,5 –3,31

  19. Réduction du taux de CRP (ITT) 3,5 3,0 2,5 2,0 Taux moyen de CRP (mg/dl) 1,5 1,0 LSN 0,5 * 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = -0,89 (-1,50, -0,28) 22

  20. Le tocilizumab augmente le taux d'hémoglobine avec le temps (PP) 15 * 14 Taux moyen d'hémoglobine (g/dl) 13 LIN 0 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg *Différence moyenne ajustée (IC à 95 %) = 1,12 (0,85, 1,39)

  21. Résumé de tolérance *p= 0,51

  22. Evénements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)

  23. L'élévation des enzymes hépatiques est plus fréquente avec le MTX ALAT ASAT 35 31,6 30,3 30 23,6 25 20,5 20 Patients (%) 15 10 4,7 5 2,2 2,1 1,0 0 0–3 x LSN > 3 x LSN 0–3 x LSN > 3 x LSN MTX TCZ 8 mg/kg

  24. TCZ et neutrophiles Neutropénie : nombre de neutrophilesle plus bas à tout moment Nombre moyen de neutrophiles / temps Grade CTC Grade 1 (1,5 x 109 à < LIN) Grade 2 (1 à < 1,5 x 109/l) Grade 3 (0,5 à < 1 x 109/l) Grade 4 (< 0,5 x 109/l) 100 88,7 7 80 68,4 6 5 60 Nombre moyen de neutrophiles (109/l) Patients (%) 4 40 3 2 17,7 20 10,4 7,7 1 3,1 2,1 0,3 0 0 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Normal Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Temps (semaines) MTX TCZ 8 mg/kg MTX TCZ 8 mg/kg

  25. Patients présentant des élévations des taux de cholestérol Cholestérol total Cholestérol LDL Cholestérol HDL 70 65,8 63,3 62,7 58,0 60 50 43,1 41,0 40 Patients (%) 30,2 30 23,3 20 12,8 12,0 10 4,6 3,5 0 Pas de changement Changement Pas de changement Changement Pas de changement Changement à  240 mg/dl ( 6,21 mmol/l) à 160 mg/dl ( 4,12 mmol/l) à  60 mg/dl ( 1,56 mmol/l)* MTX TCZ 8 mg/kg *Amélioration du taux de cholestérol HDL 28

  26. AMBITION : conclusions • Le tocilizumab montre une efficacité supérieure à celle du MTX sur : • ACR20 • DAS28 • Rémission DAS28 • Début d'action rapide :dès la deuxième semaine de traitement • Profil de tolérance en cohérence avec le mécanisme d'action et les propriétés immunomodulatrices de l'inhibition de l'IL-6R

  27. AMBITION Le tocilizumab est le premier et le seul agent biologique ayant fait preuve d'une supériorité clinique versus le MTX en monothérapie1–4 1. Breedveld F, et al.Arthritis Rheum 2006; 54:26–37. 2. Van der Heijde D, et al.Arthritis Rheum 2006; 54:1063–1064. 3. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681. 4. Jones G, et al. EULAR 2008; Abstract OP-0131.

  28. Tocilizumab : significativement supérieur à MTX pour réduction signes et symptômes à 24 semaines ACR 20 (critère principal) : 70.6% TCZ 8 mg/kg versus 52.1% MTX (p<0,0001) AMBITION MTX naïfs ou sans échecs MTX ou bioth Réponse modérée à bonne Faible activité Rémission 82,2% 64,8% 44,1% Patients (%) 33,6% 18,4% 12,1% TCZ 8 mg/kg (n=286) MTX (n=284) populations ITT • ITT • EULAR • PP • DAS 28  3,2 • ITT • DAS 28  2,6 * p < 0,0001 ; **p<0,05 Data on file, Roche

More Related